약전-일반정보 (Kp-Information)

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겉보기밀도 - 제 1 법 정질량법

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따로 규정이 없는 한 보존 중에 형성된 응집체를 부수기 위하여 시험에 필요한 양의 검체를 16 호 (1000 μm) 체를 통과하여 조제한다. 약 30 g의 검체를 정밀하게 달아 건조한 100 mL 유리제 메스실린더 (눈금 : 1 mL)에 눌러 다지지 않고 넣고 필요하면 분체층의 윗면을 눌러 다지지 않게 고른 다음 눈금의 최소 단위까지 용적을 읽어 다음 식으로 겉보기밀도 ρB를 계산한다.

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겉보기밀도 - 제 2 법 정용량법

Back 2

따로 규정이 없는 한 보존 중에 형성된 응집체를 부수기 위하여 시험에 필요한 양의 검체를 16 호 (1000 μm) 체를 통과하여 조제한다. 검체를 용량 V, 질량 M0의 스테인레스강제 측정용용기내에 넘칠 때까지 흘려 내린다.

Hint 2

다음에 용기의 상부에 퇴적된 과잉량의 분체를 슬라이드글라스 등을 써서 주의 깊게 흘려 내린다. 용기의 측면에 부착한 모든 검체를 솔 등을 써서 제거한 다음 전체의 질량 Mt을 달고 다음 식으로 겉보기밀도 ρB를 계산한다.

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탭밀도 - 제 1 법 정질량법

Back 3

따로 규정이 없는 한 보존 중에 형성된 응집체를 부수기 위하여 시험에 필요한 양의 검체를 16 호 (1000 μm) 또는 22 호 (710 μm) 체를 통과하여 조제한다. 약 100 g의 검체를 정밀하게 달아 250 mL 유리제 메스실린더 (눈금 : 2 mL)에 눌러 다지지 않고 넣는다. 검체량이 충분하지 않을 때는 100 mL 유리제 메스실린더 (눈금 : 1 mL)를 써서 동일하게 조작한다. 탭할 때 탭밀도시험기의 안정성이 흐트러지지 않도록 지지대 및 메스실린더의 질량에 주의한다.
검체를 충전한 유리제 메스실린더를 탭밀도시험기에 조립한 다음 각각의 시험기에서 규정한 측정조건 (탭속도 및 낙하 높이)으로 시험한다. 측정조건은 반드시 기록해 둔다.
따로 규정이 없는 한 연속하여 측정한 2 회의 측정값의 차가 앞의 측정값에 대하여 2 % 미만이 될 때까지 50 회 또는 1 분간씩 탭을 반복하여 이때의 최종 용적 Vf를 구하여 다음 식으로 탭밀도 ρT를 계산한다

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탭밀도 - 제 2 법 정용량법

Back 4

따로 규정이 없는 한 보존 중에 형성된 응집체를 부수기 위하여 시험에 필요한 양의 검체를 16 호 (1000 μm) 체를 통과하여 조제한다. 질량 M0 및 용량 V를 알고 있는 스테인레스강제 측정용 용기에 보조원통 (그림1)을 장착하고 그 용기 내에 충분한 양의 검체를 주입한다. 일정한 낙하높이로 한 적절한 탭밀도시험기에 용기를 조립한 다음 각각의 시험기에서 규정한 탭속도 및 탭회수로 시험한다. 다음에 보조원통을 꺼내고 용기의 상부에 퇴적된 과잉량의 분체를 슬라이드글라스 등을 써서 주의 깊게 흘려 내린다. 용기의 측면에 부착한 모든 검체를 솔 등을 써서 제거한 다음 전체의 질량 Mt을 달고 다음 식으로 탭밀도 ρT를 계산한다.

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겉보기밀도 및 탭밀도측정법

Back 5

겉보기밀도 및 탭밀도측정법은 각각의 분말상 의약품을 성기게 충전한 때와 탭 (tap) 충전한 때의 겉보기밀도를 측정하는 방법이다. 성기게 충전하는 것은 용기 중에 분체를 눌러 다지지 않고 느슨하게 충전하는 것이며 탭충전하는 것은 분체를 충전한 용기를 일정한 높이에서 일정한 속도로 반복하여 낙하시켜 용기중의 분체의 용적이 거의 일정하게 될 때까지 치밀하게 충전하는 것이다. 겉보기밀도는 단위용적당 질량 (g/mL)으로 표시한다. 또한 겉보기밀도는 분체의 충전성, 압축성, 유동성 등의 척도가 되는 특성값의 하나이며 충전방법과 이력에 의하여 영향을 받으므로 측정조건을 기재한다.

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용출시험의 의의

Back 6

의약품의 경구투여 후 약물의 흡수는 제형으로부터 약물의 방출성과 생리적 조건에서 약물의 용출성 또는 가용화 정도 및 장관 투과성에 의하여 영향을 받는다.
약물동태학적인 특징 및 생리학적인 인자를 고려함이 바람직하다. 용출시험 조건은 실제 인체에 투여한 제제와의 상관성을 설정하기 위하여, 위장관의 pH를 나타내는 여러 시험액을 사용하거나, 위장관의 연동운동을 대변하는 적절한 회전속도를 선택하고, 또 지질, 효소 또는 계면활성제를 시험액에 첨가하여 유사한 생리적 조건을 설정하려고 한다.

Hint 6

용출시험은 약물의 방출 및 용출 또는 가용화 상태를 조사하는 시험으로서 경구 투여된 제제가 생체 내에서 어떻게 작용할 것인가에 대한 추측을 가능하게 하는 시험이다. 용출시험을 수행할 때에는 약물의 용해도, 용출, 장관 투과성, 제형의 특성, 약물동태학적인 특징 및 생리학적인 인자를 고려함이 바람직하다.
이러한 접근 방법을 통하여, 때로는 용출시험 결과로서 생체내에서의 약물동향을 예측할 수도 있다 (생체외-내 상관성 ; in vitro-in vivo correlation). 그러나 위장관내 조건을 용출시험에 반영하려는 노력이 반드시 필요한 것은 아니다.

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일반 (속방성) 제제

Back 7

일반 (속방성) 제제 (conventional release, immediate release dosage forms)는 약물의 고유특성에 따라 제제 중 약물의 용출양상이 결정되는 제형으로서 원료약품의 분량이나 제조방법의 변경에 따라 용출정도가 크게 변하지 않는 제제를 말한다.

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장용성제제

Back 8

장용성제제 (delayed release, enteric coated dosage forms)는 투여 후 일정시간동안 약물의 용출을 지연시키도록 구성된 제형으로서 일반적으로 위의 산성조건에서 용출되지 않도록 특별한 처방이나 제조방법에 의해서 제조된다.

Hint 8

약물동태학적 기준은 변하지 않고 일정시간 후에 일반제제와 같은 용출양상을 나타내는 제제를 말한다.

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서방성제제

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서방성제제 (prolonged release, extended release dosage forms)는 같은 투여경로를 가지는 일반(속방성)제제의 약물보다 더 느린 용출을 나타내는 제형으로, 일반제제와 비교 시 복용횟수가 감소된 제형으로서 특별한 처방이나 제조방법에 의해서 제조된 제제를 말한다.

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용출시험장치

Back 10

현재 7 종의 용출기가 공정서에 수재되어 있으며 그 종류는 아래 그림과 같다 (그림1). 제형의 특성에 따라 적합한 용출기를 선택하여 용출시험을 실시할 수 있다. 일반적으로 가장 많이 사용되는 방법은 제 1 법 회전검체통법과 제 2 법 패들법이다.

Hint 10

회전검체통법과 패들법은 간단하고 견고한 실험방법으로서, 표준화가 잘 되어 있을 뿐만 아니라, 전 세계적으로 널리 통용되고 있는 방법이다. 그러므로 특별한 용출시험 방법을 필요로 하는 경우를 제외하고는, 회전검체통법이나 패들법을 사용하여 용출시험을 실시한다. 회전검체통법과 패들법의 용출기는 반드시 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 규정에 적합하여야 한다. 제제 개발 시 회전검체통법이나 패들법 중 어떤 시험법을 선택할 지는 생체외 용출패턴과 생체내 약물동태학적인 면을 고려하여 결정한다. 일반적으로 캡슐, 시험액 위로 뜨는 제형, 또는 천천히 붕해되는 제형의 경우에는 회전검체통법을 사용한다. 정제의 경우에는 패들법을 많이 사용하나 붕해된 약물입자가 용출기 바닥에 가라앉아 용출이 천천히 진행되는 경우에는 패들법보다 회전검체통법을 사용하는 것이 좋다. 또한 용출시험에 사용되는 용출기는 일반적으로 일정기간마다 용출기 적합성시험 (부록 1 참조)을 실시하는 것이 바람직하다.

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회전속도

Back 11

회전속도는 일반적으로 패들법은 50 rpm, 회전검체통법은 100 rpm으로 설정한다.

Hint 11

서방성제제는 패들법의 경우 일반적으로 100 rpm으로 설정하는 등 보다 빠른 회전속도를 설정한다. 그러나 이러한 회전속도를 반드시 설정해야 하는 것은 아니다. 예를 들어 회전검체통법을 사용하여 100 rpm의 회전속도로 용출시험을 실시하였을 때 15 분 이내에 100 %의 약물이 용출되었다면 보다 낮은 회전속도를 사용하거나 시험액의 조성을 바꾸어 용출패턴을 분별할 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 즉, 회전속도는 제제의 비동등성을 인식할 수 있는 가장 분별력이 큰 조건으로 설정되어야 한다.

Front 12

용출시험액 - 일반적인 고려사항

Back 12

1) 일반적으로 pH 1.2, 4.0, 4.5, 6.8 및 7.4인 시험액을 사용하나 제제의 특성 (예로서 약물의 안정성 또는 용해성) 또는 특수한 실험 목적을 위하여 시험액의 pH와 조성을 변경할 수 있으며 이 때 변경에 따른 약물의 안정성 및 용해도 등을 고려한다.
2) 제제조성, 제조공정, 장비, 원료 등 생산 공정의 요인에 따른 제제 간 또는 로트 간 발생할 수 있는 용출속도의 차이를 최대한 분별할 수 있는 시험액을 선택한다. 일반적
으로 너무 빠른 용출속도를 나타내는 시험액은 분별력이 작으므로, 상대적으로 느린 용출속도를 나타내는 시험액을 사용하는 것이 좋다.
3) 시험장치에 약물이 흡착되는 등 분석에 지장을 주는 경우에는 이를 방지할 수 있는 흡착억제제를 포함하는 시험액을 사용한다.
4) 난용성 약물의 용해도를 향상시키기 위하여 시험액에 계면활성제를 첨가할 수 있다. 다만, 유기용매의 사용은 권장하지 않는다.
5) 시험액의 탈기는 모든 제제의 용출시험 전에 반드시 실시해야 하는 것은 아니지만, 만약 탈기된 시험액과 탈기되지 아니한 시험액을 사용하여 각각 용출시험을 수행하였을 때, 동일한 결과를 얻을 수 없는 경우에는 탈기 과정 (부록 2 참조)이 필요하다.

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용출시험액 - 1) 물

Back 13

물은 완충력이 없어 용출시험 시 약물이나 첨가제에 의하여 물의 pH, 표면장력이 쉽게 변화되어 용출시험에 영향을 줄 수 있는 단점이 있다. 그러나 가장 편하게 사용할 수 있고 환경 친화적이라는 장점이 있어 제제의 용출패턴에 영향을 주지 않는 경우에는 물을 시험액으로 가장 많이 사용한다.

Front 14

용출시험액 - 2) pH 1.2 시험액

Back 14

대한민국약전 붕해시험법 제 1 액을 사용한다. 이 시험액은 염산과 염화나트륨을 사용하여 조제하며 염산의 농도는 약 0.1 mol/L이다.

Hint 14

이때 약물의 안정성에 영향을 주는 경우 약물의 안정성이 유지될 수 있는 시험조건을 설정하는 것이 필요하다. 실제로 많은 제제들은 산성 조건에서 용출시험을 할 때 염산의 농도를 0.001 ∼ 0.1 mol/L 까지 다양하게 설정하고 있다.

Front 15

용출시험액 - 3) pH 4.0/4.5 시험액

Back 15

- pH 4.0 시험액 : 0.05 mol/L 초산나트륨완충액 [0.05 mol/L 초산• 0.05 mol/L 초산나트륨혼합액 (82 : 18)]을 사용한다.
- pH 4.5 시험액 : 초산나트륨삼수화물 2.99 g과 빙초산 1.66 g을 물에 녹여 1 L로 한 완충액을 사용한다.
- 약물과의 상호작용 등에 의하여 바람직하지 못한 결과를 초래할 경우에는 구연산 또는 인산 등의 다른 완충액을 사용할 수 있다.

Front 16

용출시험액 - 4) pH 6.0 시험액

Back 16

대한민국약전 인산이수소나트륨•구연산완충액 (pH 6.0)을 사용한다.

Front 17

용출시험액 - 5) pH 6.8 시험액

Back 17

대한민국약전 붕해시험법 제 2 액을 사용한다.

Front 18

용출시험액 - 6) 인공위액

Back 18

미국약전 Test Solutions의 인공위액 (simulated gastric fluid TS)을 사용한다.

Front 19

용출시험액 - 7) 인공장액

Back 19

미국약전 Test Solutions의 인공장액 (simulated intestinal fluid TS)을 사용한다.

Front 20

용출시험액 - 8) 기타 시험액

Back 20

일반적으로 pH 1.2, 4.0, 4.5, 6.0 및 6.8인 시험액을 사용하지만 제제의 특성상 또는 특수한 실험목적을 위하여 필요한 경우 pH와 시험액의 조성을 변경하여 용출시험을 실시한다. 그 예로서 약물이 알칼리성 시험액에서 가장 안정하거나 약물의 선택적인 분석이 가능한 경우 또는 알칼리성 시험액에서 충분한 약물의 용해도가 보장되는 경우 등을 들 수 있다. 알칼리성 시험액으로 용출시험 후 C18칼럼을 사용하여 액체크로마토그래피법에 따라 약물을 분석하는 경우, 일반적인 C18칼럼은 높은 pH에서 불안정하기 때문에 검액을 주입하기 전에 중화하거나 이동상으로 충분히 희석하는 작업이 필요할 수도 있다.

Front 21

용출시험액 - 시험액의 양

Back 21

시험액의 양은 주로 900 mL를 사용하나 시험조건에 따라 500 ~ 1 L로 변경하여 설정할 수 있다. 현재 150 mL의 작은 용출용기나 1 L 이상의 큰 용출용기도 사용되고 있다. 일반적으로 시험액 부피를 설정할 때 고려하여야 할 사항은 다음과 같다.
1) 약물의 용해도
시험액의 양은 싱크조건 (sink condition)을 만족시켜야 한다. 일반적으로 싱크조건은 약물을 완전히 용해시키는데 필요한 시험액 양에 대하여 최소 3 배 이상 (일반적으로 5 ~ 10 배)을 사용하는 것을 의미한다. 즉, 약물이 사용한 시험액에 완전히 녹았을 때의 농도가 약물포화농도의 30 % 미만이 되는 경우를 의미하며 용출시 싱크조건을 유지하여 약물의 용해과정이 용출속도의 율속단계에 영향을 주지 않도록 해야 한다.
2) 계면활성제의 사용
난용성약물의 용해도를 증가시키기 위하여 계면활성제를 첨가하였을 경우에는 시험액의 양을 많이 사용하는 것이 바람직하다.
3) 분석의 용이성
약물의 함량이 미량인 제제의 용출시험 시, 용출된 약물의 농도가 정량한계보다 낮아 약물의 정량이 곤란할 경우에는 되도록 적은 양의 시험액을 사용하는 것이 좋다.

Front 22

용출시험액 - 시험액 온도

Back 22

일반적으로 경구용 고형제제의 경우 37 ± 0.5 ℃로 유지한다.

Front 23

난용성제제의 용출시험 - 시험액의 pH 변화가 용출률에 미치는 영향 조사

Back 23

물, pH 1.2 시험액, pH 4.0/4.5 시험액 및 pH 6.8 시험액 등을 사용하여 용출시험을 하며 이 때 보다 빠른 회전속도 (예로서 회전검체통법은 회전속도 120 rpm으로, 패들법은 회전속도 75 rpm)를 설정하여 용출시험을 실시한다.

Hint 23

용출시험 시작 후 적절한 시점에서 시험액 일부를 채취하여 약물의 용출률을 측정하고, 용출시험결과그래프를 작성한다. 이 실험결과를 가지고 시험액을 선정한다. 만약 약물의 용출률이 70 ~ 85 % 범위에 도달하지 않을 때에는, 위의 여러 시험액 중에서 가장 빠른 용출속도를 나타내는 시험액을 선정하고 그 시험액에 계면활성제를 첨가하는 것을 고려한다.

Front 24

난용성제제의 용출시험 - 적합한 계면활성제의 선택

Back 24

약물과 계면활성제의 상호작용은 약물과 계면활성제의 물리화학적 특성에 의해 영향을 받는다. 그러므로 주어진 약물에 대하여 다음과 같은 비이온성, 음이온성 및 양이온성 등 여러 가지 계면활성제를 선택하여 실험한다. 이때 계면활성제의 농도는 우선적으로 약 2 %로 설정하고 계면활성제의 종류는 다음과 같다.
- 음이온성 계면활성제 : 라우릴황산나트륨 (SLS)
- 양이온성 계면활성제 : 브롬화세틸트리메칠암모늄 (CTAB)
- 비이온성 계면활성제 : 폴리소르베이트 80, 40 및 20 라우릴디메칠아민 N-옥사이드 (LDAO)

Front 25

난용성제제의 용출시험 - 계면활성제의 농도 결정

Back 25

규정시간 (2 시간 또는 6 시간 이내)에 용출시험을 종료하였을 때 충분한 용출률을 나타내는 가장 낮은 농도의 계면활성제를 사용한다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 사용하는 계면활성제의 농도를 2.0 %에서 1.5, 1.0, 0.75, 0.5와 0.25 % 등으로 점차적으로 감소시키면서 용출시험을 실시한다.

Front 26

장용성제제의 용출시험

Back 26

위저항성 코팅제의 역할 또는 코팅을 통한 약물의 확산 가능성에 대한 영향을 확인하기 위하여 산성조건 (acid stage)과 장관의 환경에 유사한 조건인 완충액조건 (buffer stage)의 두 가지 조건에서 용출시험을 한다.
공정서에 수재된 장용성제제의 용출시험 예시로서 산성조건인 0.1 mol/L 염산을 가지고 용출시험을 실시한 후 완충액조건인 pH 6.8 인산염완충액을 사용하여 용출시험을 하는 경우, 다음과 같은 방법이 있다.
(가) 0.1 mol/L 염산 750 mL를 가지고 37 ± 0.5 ℃에서 2 시간 동안 용출시험을 실시한다. 2 시간 후 시험액 일부를 약물농도 측정 목적으로 채취한다. 상기의 0.1 mol/L 염산에 미리 37 ± 0.5 ℃로 맞춘 0.2 mol/L 인산나트륨액 250 mL를 넣는다. 필요에 따라 2 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨액을 사용하여 시험액의 pH를 6.8로 맞추어 시험한다 (0.2 mol/L 인산나트륨액의 첨가와 pH 조절을 5 분 이내에 수행한다).
(나) 0.1 mol/L 염산 1 L를 가지고 37 ± 0.5 ℃에서 2 시간 동안 용출시험을 실시한다. 2 시간 후 용출용기에 있는 용출액 중 일부를 취한 다음 남은 용출액을 버리고 이 용출용기에 37 ± 0.5 ℃로 미리 맞추어 놓은 pH 6.8 인산염완충액 1 L를 넣어 용출시험을 계속한다 (0.1 mol/L 염산 750 mL에 0.2 mol/L 인산나트륨액 250 mL를 넣어 pH 6.8 인산염완충액을 만든다.
필요에 따라 2 mol/L 염산 또는 1 mol/L 수산화나트륨액을 가지고 시험액의 pH를 6.8로 맞춘다).
다른 방법으로 새로운 용출용기에 pH 6.8 인산염완충액 1 L를 넣고 0.1 mol/L 염산의 용출용기로부터 꺼낸 패들 또는 회전검체통과 검체를 넣어 용출시험을 계속한다.

Front 27

젤라틴 캡슐의 2 단계 용출시험법

Back 27

경질 및 연질캡슐의 경우 2 단계 용출시험을 실시하는 것이 바람직하다. 위에서 설명한 일반적인 시험액을 사용하여 제 1 단계 시험을 한다. 용출속도가 매우 느려 용출시험을 적용할 수 없는 경우에는 효소를 첨가한 다음 제 2 단계 시험을 실시한다. 사용되는 효소는 정제된 펩신 또는 판크레아틴을 사용하며 시험액의 pH에 따라 효소를 선정한다. 물 또는 pH 6.8 미만의 산성 시험액인 경우에는 펩신을 첨가하며, 시험액 1 L당 활성도는 750,000 단위 이하로 한다. 이때, 첨가하는 펩신의 양은 시험액 1 L 당 3.2 g 이하이어야 한다. 시험액이 pH 6.8 이상인 경우에는 판크레아틴을 첨가하며, 시험액 1 L 당 활성도 1,750 단위 이하로 한다. 이때 첨가되는 판크레아틴의 양은 시험액 1 L 당 50 mg 이하이어야 한다. 만약 처음 제 1 단계에서 사용한 시험액이 물인 경우에는 제 2 단계 시험액으로서 펩신을 함유하는 0.1 mol/L염산 또는 판크레아틴을 함유하는 pH 6.8 인산염완충액을 사용할 수 있다. 단, 주의할 점은 처음 1 단계 시험액이 높은 농도의 라우릴황산나트륨과 같은 계면활성제를 포함하는 경우에는 2 단계 시험 시 계면활성제에 의해 효소변성이 생길 수 있으므로 주의하여야 한다.

Front 28

일반제제 - 1시점 기준 (single-point specifications)

Back 28

높은 용해도를 가진 제제 (Biopharmaceutics Classification System(BCS) Class I 과 III)를 대상으로 일반적인 품질관리 목적으로 설정한다 (예 : 「다음 시험법에 따라 시험할 때 아세트아미노펜은 30 분 이내에 80 % 이상이 용출되어야 한다」). 용출시작 후 lag time (주로 필름코팅이나 캡슐에 의해 초래)이 있더라도 20 ~ 30 분에 약물의 80 % 이상이 용출되는 제제를 대상으로 1시점 기준을 설정할 수 있다. 이러한 제제를 개발하는 단계에서는 생체외-내 연관성을 구축하려는 시도가 필요하지 않다.

Front 29

일반제제 - 2시점 기준 (two-point specifications)

Back 29

낮은 용해도를 가진 제제 (BCS Class II 와 IV)의 일반적인 품질관리 목적으로 설정한다. 보통 용출시간이 45 분 이상인 경우에 2 시점 기준이 필요하다. 일반적으로 2 시점 기준이 1 시점 기준보다 더 유용하다.

Front 30

용출 기준 - 장용성제제

Back 30

산성조건 (acid stage)에서 약물의 용출기준은 10 % 이하가 되도록 하며 완충액조건 (buffer stage)에서 용출기준 설정은 일반 (속방성) 제제의 용출시험 기준 설정에 따른다.

Front 31

용출 기준 - 서방성제제

Back 31

최소한 3시점을 사용하여 용출기준을 설정하여야 한다. 이 때 이 시점들은 용출시험의 초기, 중반, 그리고 종결시점을 대변하는 것이어야 한다. 종결시점에서의 평균용출률은 가능한 80 %에 도달하여야 한다.
초기시점 (보통 용출시험 시작 후 1 ~ 2 시간)을 선정하여 약물이 한꺼번에 방출되는지를 조사하는데 일반적으로 초기시점에서는 약물의 20 ~ 30 % 정도가 용출되어야 한다. 중간시점은 약물의 50 % 정도가 용출되는 시점을 선정하며 종결시점은 약물의 80 % 이상이 용출되는 시점을 선정하여 대부분의 약물이 용출되어야 한다. 하지만 용출시험이 끝날 때까지 평균용출률이 80 %에 도달하지 않는 경우에는, 용출률이 더 이상 변화하지 않는 시점을 용출시험의 종결시점으로 한다.
일반제제, 장용성제제 및 서방성제제는 유효기간 동안 용출기준에 적합하여야 한다.

Front 32

용출 규격 설정 방법 - 검체의 선정

Back 32

(1) 검체는 임상시험, 생체이용률시험 또는 의약품동등성시험에 사용 (또는 동등)한 롯트를 선정한다.
(2) 약물의 표시량과 5 % 이내 또는 대조약과 시험약의 함량차이가 5 % 이내인 롯트를 선정한다.

Front 33

용출 규격 설정 방법 - 제 1 단계 (예비시험)

Back 33

(1) 검체의 수 - 상기항에 따라 선정한 롯트의 검체 6 개를 가지고 용출시험을 실시한다.
(2) 용출액 채취간격 - 2 시간까지 적절한 채취간격 (예로서 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120 분)으로 용출액을 취한다. 다만 최종용출률이 85 % 이상 도달한 시점에서 시험을 종료할 수 있다.
(3) 용출시험조건 - (가) 용출시험장치 (나) 시험액 (다) 회전속도
(4) 용출시험조건 선정
(가) 일반 (속방성) 제제 - 70 ~ 85 % 범위의 용출률을 나타내는 시험조건을 선정한다. 일반적으로 너무 빠른 용출속도를 나타내는 시험조건은 분별력이 떨어지는 경우가 많으므로, 상대적으로 낮은 용출속도 (1 시간 이내)를 나타내는 시험액과 회전속도를 선정한다.
(나) 장용성제제 - (가)항의 일반제제와 동일하며 시험방법은 5. 용출기준 나. 장용성제제를 참조한다. 단, 시험액은 pH 1.2 시험액 및 pH 6.8 시험액으로 한다.
(다) 서방성제제 - 최소 3시점을 선정하여 초기시점 (1 ~ 2 시간)에서 약물의 20 ~ 30 % 정도, 중간시점에서 약물의 50 % 정도, 종결시점에서 약물의 80 % 정도가 용출되는 시험조건을 선정한다.

Front 34

용출 규격 설정 방법 - 제 2 단계 (본시험)

Back 34

(1) 제 1 단계 (예비시험)에서 선정한 시험조건에 따라 시험한다.
(2) 검체수 - 3 롯트에 대하여 각 롯트 당 검체 12 개를 가지고 시험한다.

Front 35

용출시험 규격 - 일반 (속방성) 제제 및 장용성제제

Back 35

1) 시험시간 : 일반제제는 1 시간 이내, 장용성제제는 산성조건에서 2 시간, 완충액조건에서 1 시간 이내를 적용한다.
2) 용출기준 설정
- 3 롯트 중 중간 용출률을 나타내는 롯트의 용출시험결과그래프가 거의 평형 (plateau)에 도달하는 시점에서, 평균용출률보다 약 10 % 이하의 값을 용출기준으로 한다.
- 1시점 기준 용해도가 높고 빨리 용출되는 의약품 (예 : BCS Class I과 III)에 적용하며 70 ~ 85 % 범위의 용출률을 나타내는 시점에서 하한값의 기준을 설정한다.
- 2시점 기준 용해도가 낮고 천천히 용출되는 의약품 (예 : BCS Class II)에 적용하며 일반적으로 15 분을 첫 번째 시점으로 하고 30 분, 45 분 또는 60 분을 두 번째 시점으로 한다. 급속한 용출이 작용․부작용에 영향을 주는 경우 및 치료영역이 좁은 성분 (생동규정 별표 2)의 경우는 두 시점에서 기준을 설정한다 (필요한 경우 상 ․ 하한값을 설정한다).

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용출시험 규격 - 서방성제제

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최소 3 시점을 선정하여 초기시점 (1 ~ 2 시간)에서 약물의 20 ~ 30 % 정도, 중간시점에서 약물의 50 % 정도, 종결시점에서 약물의 80 % 정도가 용출되는 시점 또는 용출률이 더 이상 변화하지 않는 경우 변화하지 않는 점을 용출시점의 종결시점으로 한다. 초기 및 중간시점의 용출률은 「평균용출률 ± 15 % 이내」, 종결점은 「평균용출률 - 10 % 이내」로 설정한다.

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용출시험 규격 - 타당성

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설정된 규격(안)에 따라 대조약에 대하여 용출시험하여 분석방법을 포함한 규격(안)의 타당성을 확인한다.