Use LEFT and RIGHT arrow keys to navigate between flashcards;
Use UP and DOWN arrow keys to flip the card;
H to show hint;
A reads text to speech;
72 Cards in this Set
- Front
- Back
|
In de farmacologie worden de effectenbestudeerd van de toedieningvan stoffen aaneenlevend organisme: mens, dierof geïsoleerd orgaan.
Deze effecten kunnen in vier groepenverdeeld worden: |
- Hoofdeffect: het gewenste therapeutische resultaat dat vastgesteld is op grond van uitvoerig wetenschappelijk onderzoek, bijvoorbeeld een antidepressieve werking.
- Bijeffect: neveneffect van de behandeling bij de gebruikte therapeutische dosering. Het is meestal een onnodig of ongewenst effect. - Toxisch effect: schadelijke werking. Vergiften zijn per definitie toxisch. - Placebo-effect: effect van toediening van een stof dat niet berust op een farmacologische werking. Het placebo-effect is psychologisch van oorsprong. |
|
|
Nauw verbonden met de farmacologie is de farmacie. Dat is de leer van
|
de bereiding, samenstelling en aflevering van geneesmiddelen in een voor het organisme geschikte toedieningsvorm (figuur 1). Dit is het werkterrein van de apotheker.
|
|
|
De toepassing van farmaca bij het behandelen van ziekten en stoornissen heet
|
farmacotherapie.
|
|
|
De chemische naam van een farmacon is dikwijls zeer lang en zeker voor leken niet begrijpelijk; de samenstelling en de rangschikking van de atomen en atoomgroepen wordt erin beschreven.
In de wetenschappelijke literatuur wordt de internationaal geaccepteerde stofnaam (generieke naam) gebruikt. Voorbeeld: |
chemische naam:7-chloor-1,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-on stofnaam (generiekenaam): diazepam merknamen®: Diazemuls, Stesolid (oorspronkelijke merknaam: Valium). |
|
|
Een zelfde stof kan na registratie als geneesmiddel onder meerdere, soms tientallen merknamen verkrijgbaarzijn die per landkunnen verschillen.
Helemaal universeel is degenerieke naam niet. Voorbeelden hiervan zijn |
adrenaline en noradrenaline.
In de VS zijn adrenaline en noradrenaline bekend onder de namen epinephrine en norepinephrine, en paracetamol als acetaminophen. Aan de EEG-richtlijn om vanaf 1998 de namen epinefrine en norepinefrine te gebruiken, wordt tot nu toe weinig gevolg gegeven. Een reden hiervoor is onder meer het voorkomen van een verwarring met efedrine. Ook in deze tekst worden nog de oude benamingen gebruikt. |
|
|
1 Algemene farmacologie
Elk farmacon heeft zijnspecifieke effecten, maar er zijn ookfactoren die in hetalgemeen van invloed kunnenzijn op de werking van een stof opeen levend organisme en op de verwerkingvan die stof door ditorganisme. De bestudering van dezefactoren behoort tot het terreinvan |
de algemene farmacologie.
|
|
|
Tot de algemene farmacologie behoort het onderzoek naar de gevolgen van aan het organisme toegediende stoffen en het verloop hiervan in de tijd:
|
de farmacokinetiek (figuur 1).
Het gaat hierbij om processen als absorptie (resorptie, opname) van stoffen in het bloed, verdeling naar weesels en organen en eliminatie uit het lichaam via uitscheiding, meestal voorafgegaan door chemische omzetting in metabolieten (stofwisselingsproducten). |
|
|
De studie naar de aard en het mechanisme van de werking van een farmacon op het organisme behoort
|
niet meer tot de farmacokinetiek, maar tot de farmacodynamiek (figuur 1).
Hierbij is vooral de interactie van belang tussen het farmacon en de receptor op de plaats van werking. |
|
|
1.1 TOEDIENING EN ABSORPTIE
|
|
|
|
TOEDIENING EN ABSORPTIE 1.1.1 Oplosbaarheid van farmaca Stoffen die aan een mens, dier of geïsoleerd orgaan worden toegediend,moeten oplosbaar zijn. Hierbij moetmen niet alleen aanoplosbaarheid in water, maar ook aanoplosbaarheid in vetdenken. Celwanden hebbeneen vetachtige membraanstructuur; farmacadie goed in vet oplossen (lipofiele stoffen)kunnen hier doorheen dringen. Ditis eenpassief diffusieproces: |
transport in de richting van een lagere concentratie van deze stof.
|
|
|
Een stof die voornamelijk goed in water oplost (hydrofiele stof) moet gebruikmaken van
|
de waterige kanaaltjes (poriën) in het celmembraan. Ook dit is weer een vorm van passieve diffusie die overigens, gezien de afmetingen van de poriën, tot de passage van kleine moleculen beperkt blijft.
|
|
|
Passage van het celmembraan is ook mogelijk als
|
gespecialiseerde ionkanaaltjes zich hiervoor openen.
|
|
|
Naast passieve bestaan er ook nog actieve transportprocessen, waarbij bepaalde stoffen selectief de celwanden passeren.
Voorbeelden hiervan zijn |
de (terug)opname van bepaalde neurotransmitters in zenuwcellen en het transport van aminozuren en glucose door de darmwand.
De verschillen in oplosbaarheid bepalen in belangrijke mate hoe farmaca zich na toediening in het lichaam verspreiden. Ze moeten minstens enigszins in water oplosbaar zijn om door het bloed getransporteerd te worden, maar vetoplosbaarheid is belangrijk, zeker voor psychofarmaca die via de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moeten bereiken. |
|
|
De verschillen in oplosbaarheid bepalen in belangrijke mate hoe
|
farmaca zich na toediening in het lichaam verspreiden.
Ze moeten minstens enigszins in water oplosbaar zijn om door het bloed getransporteerd te worden, maar vetoplosbaarheid is belangrijk, zeker voor psychofarmaca die via de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moeten bereiken. |
|
|
Toediening vanfarmaca kan op meerdere wijzenplaatsvinden:
|
· Enterale toediening
Onder enteraletoediening verstaan we toedieningvia het spijsverteringskanaal. We onderscheiden: -Buccaal (oromucosaal, sublinguaal) -Oraal -Rectaal · Parenterale toediening Men spreekt vanparenterale toediening als stoffen door het lichaam opgenomen worden zonder tussenkomstvan het spijsverteringskanaal.Alle vormen van inspuiting vallen hieronder.Absorptie door slijmvliezen, bijvoorbeeld van demond of de longen,enopname door dehuid horen per definitie ook tot deparenterale toedieningsvormen; maar soms wordenalleen toediening per injectie ofinfuus hiertoe gerekend. -Subcutaan (s.c.) -Intramusculair (i.m.) -Intraveneus (i.v.) -Spinaal -Absorptie via slijmvliezen -Transdermaal |
|
|
· Enterale toediening
Onder enterale toediening verstaan we toediening via het spijsverteringskanaal. We onderscheiden: |
-Buccaal (oromucosaal, sublinguaal)
-Oraal -Rectaal |
|
|
· Parenterale toediening
Men spreekt van parenterale toediening als stoffen door het lichaam opgenomen worden zonder tussenkomst van het spijsverteringskanaal. Alle vormen van inspuiting vallen hieronder. Absorptie door slijmvliezen, bijvoorbeeld van de mond of de longen, en opname door de huid horen per definitie ook tot de parenterale toedieningsvormen; maar soms worden alleen toediening per injectie of infuus hiertoe gerekend. |
-Subcutaan (s.c.)
-Intramusculair (i.m.) -Intraveneus (i.v.) -Spinaal -Absorptie via slijmvliezen -Transdermaal |
|
|
· Enterale toediening
Onder enterale toediening verstaan we toediening via het spijsverteringskanaal. We onderscheiden: -Buccaal (oromucosaal, sublinguaal) -Oraal -Rectaal · Parenterale toediening Men spreekt van parenterale toediening als |
stoffen door het lichaam opgenomen worden zonder tussenkomst van het spijsverteringskanaal. Alle vormen van inspuiting vallen hieronder. Absorptie door slijmvliezen, bijvoorbeeld van de mond of de longen, en opname door de huid horen per definitie ook tot de parenterale toedieningsvormen; maar soms worden alleen toediening per injectie of infuus hiertoe gerekend. -Subcutaan (s.c.) -Intramusculair (i.m.) -Intraveneus (i.v.) -Spinaal -Absorptie via slijmvliezen -Transdermaal
|
|
|
· Enterale toediening
-Buccaal (oromucosaal, sublinguaal) |
Buccaal (oromucosaal, sublinguaal)
Toediening van een farmacondoor plaatsing onder de tongis mogelijk als de stof goedvetoplosbaar is, waardoorhet mondslijmvlies snel gepasseerd kan worden. Onderde tonghouden helpt tegen doorslikken. Bij buccale toediening wordt afbraak vande stof in het maagdarmkanaalvermeden en wordt destof niet eerst naar de lever getransporteerd. Dit kan belangrijk zijn voor farmacadie door biotransformatiein de lever snel gemetaboliseerd worden. |
|
|
· Enterale toediening
-Oraal |
OraalOrale toediening, ook wel‘per os’ (p.o.) genoemd, is demeest gebruikelijke en patiëntvriendelijke maniervantoedienen. Na het doorslikkenvan het farmacon, liefst met eenbehoorlijke hoeveelheid water, begint in de maag of de darm detoedieningsvorm (tablet, capsule) uiteente vallen en wordtdewerkzame stofafgegeven. Smelttabletten lossen al in demond op (orodispergeerbaar).
Dit is van belang voor patiëntenmetslikproblemen. In de mondbewaren om de tablet bijdwangverpleginglater uit te spuwen,wordt hierdoor ook verhinderd. Hetingenomen middel moet oplossen in de vloeistof van het maagdarm-kanaal en de darmwand passerenomin het bloed terecht tekomen. Een lege maagversnelt de opname. De maagwand zelf isvoor bepaalde stoffen ook doorlaatbaar, onder andere voor ethanol (alcohol).De afgiftevan de werkzame stof wordt bijmaagzuurresistente middelen uitgesteld, waardoor de stof pasin de darm vrijgemaaktwordt. Bij middelen metgereguleerde afgifte komt deactieve stof geleidelijk over een langereperiode vrij. Zowel maagzuurresistente middelen als middelenmet gereguleerde afgiftemogen niet gekauwd of doorgebroken worden, want dan wordtde beschermendelaag kapot gemaaktof komt de actieve stof te snelvrij. Sommige farmaca worden in hetmaagdarmkanaal afgebroken, waardoor zij bij orale toediening onwerkzaam worden gemaakt, zoals de meeste peptidenen eiwitten. Stoffen die uithet spijsverteringskanaal, van demaag tot en met een deelvan het rectum, in hetbloed geabsorbeerd zijn, worden via het poortaderstelseleerst naar de lever getransporteerd.De lever is het belangrijksteorgaan voor de chemische omzetting van stoffen(biotransformatie). Alsdit proces snel verloopt,kan een aanzienlijk deel van degeabsorbeerde dosis in de lever omgezet worden tot mogelijk niet-werkzamestofwisselingsproducten (metabolieten). Afbraak in het maagdarmkanaalen de lever, voordat de algemene circulatie wordt bereikt,noemt men respectievelijk gastro-intestinale en hepatischepresystemischeafbraak, of first pass-metabolisme. |
|
|
· Enterale toediening
-Rectaal |
Farmaca kunnenook gegeven worden als zetpil (suppositorium) of als vloeibaar rectaal preparaat: klysma of microklysma(rectiole). Afbraak tijdens de passage door het spijsverteringskanaal wordt hierbijvermeden.
Bovendien zal doordat het onderste gedeelte van het bloedvatsysteemvanhet rectum niet is aangeslotenop het poortaderstelsel, een deel van degeabsorbeerde stof de algemene bloedcirculatiekunnen bereiken zonder eerst onderworpen te zijn geweestaan metabole processen in delever. Uit het bovenste deelvan het rectum geabsorbeerde stoffen wordenwel eerst naar de levergevoerd. De absorptie van stoffendie zo worden toegediend, is echter variabel. Rectale toediening van geneesmiddelenvindt toepassing bij bewusteloze of brakende patiëntenen kleinekinderen. |
|
|
1.1.1 Parenterale toediening
Men spreekt vanparenterale toediening als stoffen door het lichaam opgenomen worden |
zonder tussenkomst van het spijsverteringskanaal. Alle vormen van inspuiting vallen hieronder.
|
|
|
Absorptie door slijmvliezen, bijvoorbeeld van de mond of de longen, en opname door de huid horen per definitie ook tot de parenterale toedieningsvormen; maar soms worden alleen toediening per
|
injectie of infuus hiertoe gerekend.
|
|
|
Parenteraal toegediende stoffen worden niet eerst door het poortader- stelsel naar de lever gevoerd,zoals bij opname via het maagdarmkanaal wel het geval is.
Presystemische afbraak wordt hierdoor |
vermeden.
|
|
|
Uiteindelijk bereikt de stof, na circulatie in het lichaam, via de leverslagader toch geleidelijk de lever.
Bij injecties is de dosering |
exacter en de aanvang van de werking beter controleerbaar, dan bij enterale toediening; er zijn wel meer risico’s verbonden aan inspuiting.
Dit geldt met name voor intraveneuze toediening. |
|
|
Het spreekt vanzelf dat alleen stoffen die voor injectie bedoeld zijn, gebruikt mogen worden.
Dus bijvoorbeeld geen tabletjes |
oplossen en inspuiten, want tabletjes bevatten behalve de actieve stof onder meer ook vulmiddelen en beschermende lagen.
|
|
|
We onderscheiden verschillende vormen van parenterale toediening
|
-Subcutaan (s.c.)
-Intramusculair (i.m.) -Intraveneus (i.v.) -Spinaal -Absorptie via slijmvliezen -Transdermaal |
|
|
Subcutaan (s.c.)
Bij toediening onder de huid wordt de injectienaald door de ontsmette huid geprikt en de vloeistof in het onderhuidse bindweefsel gespoten. Waterigeoplossingen worden op deze wijze |
met de extracellulaire vloeistof snel in de algemene bloedcirculatie opgenomen.
Met het onderhuids aanbrengen van depotpreparaten, die langzaam en gelijkmatig de werkzame stof afstaan, kan men een langdurig therapeutisch effect bereiken, tot maandenlang toe. |
|
|
Intramusculair (i.m.)
Voor inspuiting in een skeletspier wordtmeestal |
de bil-, dij- of bovenarmspier gekozen.
De absorptie gaat sneller dan bij subcutane toediening, daar spierweefsel beter doorbloed wordt. Net als bij subcutane injectie kan ook bij intramusculaire toediening van depotpreparaten gebruik worden gemaakt. |
|
|
Intraveneus (i.v.)
Inspuiting in een ader is |
de snelste manier waarop een oplossing in de algemene circulatie gebracht kan worden.
De maximale plasmaconcentratie wordt direct bereikt. Bij orale toediening moet een hogere dosis gegeven worden om na absorptie en eventuele presystemische afbraak, dezelfde maximale concentratie te behalen. Er moet steriel toegediend worden. Voor overdosering moet gewaakt worden; een eenmaal toegediend farmacon kan niet meer aan de bloedsomloop onttrokken worden. Verder kunnen ingespoten onopgeloste deeltjes, lucht, of olieachtige oplossingen een verstopping van bloedvaten (embolie) veroorzaken. Grote volumes kunnen, uitgespreid over een lange periode, langzaam intraveneus gegeven worden, als infuus. |
|
|
Spinaal
Hierbij wordt een oplossingtoegediend in de |
met cerebrospinale vloeistof (liquor) gevulde ruimte om het ruggenmerg (intrathecaal) of in de epidurale ruimte buiten het membraan (dura mater) om het ruggenmerg (epiduraal).
Toepassing onder meer voor pijnstillende (analgetische) doeleinden. |
|
|
Absorptie via slijmvliezen
Opname door deslijmvliezen van het maagdarmkanaal werdbijde enterale toediening behandeld. Via inhalatie kunnen |
gasvormige, vluchtige stoffen en aërosolen door de longen geabsorbeerd worden.
Op deze wijze neemt het lichaam niet alleen zuurstof op, maar ook anesthetische gassen, alcoholdamp, nicotine. Toediening van een geneesmiddel via de neusslijmvliezen (intranasaal) wordt ook toegepast. |
|
|
Transdermaal
Voor transdermale (transcutane) toepassing worden sterk lipofielefarmaca gebruikt die zijn ingekapseldin een medium datde actieve stof langzaam afstaat. Voorbeeld: |
nicotinepleister.
Na opname van het farmacon hoeft ook bij deze parenterale toediening niet eerst de lever gepasseerd te worden (figuur 2). Ook toxische producten kunnen echter door de huid heen in het lichaam opgenomen worden, zoals industriële oplosmiddelen en insecticiden. |
|
|
1.1 VERDELING NAAR WEEFSELS EN ORGANEN
Als een farmacon de bloedbaan heeft bereikt, kan het door hethele lichaam getransporteerd worden. Vanuitde bloedbaankomen niet te grote, water- en vetoplosbaremoleculen ongehinderd in de vloeistof tussen |
de cellen (extracellulaire vloeistof) terecht.
Grootmoleculaire stoffen, zoals bloedeiwitten en hieraan gebonden farmaca, blijven binnen de bloedbaan. Indien een farmacon voldoende vetoplosbaar is, kan vervolgens passage vanuit de extracellulaire ruimte door de celmem- branen heen naar de intracellulaire ruimte plaatsvinden. Kleine poriën in het celmembraan maken ook de passage van zeer kleine wateroplosbare moleculen en van water zelf mogelijk; de meeste farmaca zijn hiervoor echter te groot. |
|
|
1.1.1 Bloed-hersenbarrière
Binnen hetcentrale zenuwstelsel is het uit debloedbaan treden van farmacaslechts beperkt mogelijk. De cellenwaaruit de wanden van de capillairenbestaan, sluiten namelijk dicht tegenelkaar aan; alleen zeer kleine moleculen,zoals water en alcohol (ethanol), kunnen door openingentussen deze cellen hetcentrale zenuwstelsel binnendringen. Vetoplosbare stoffen kunnen de wanden van de bloedvaten |
goed passeren. Sommige stoffen worden actief getransporteerd.
Er is ook een zekere barrière tussen de bloedsomloop van de moeder en het foetus: de placenta. Deze blijkt echter niet alleen vetoplosbare stoffen door te laten. |
|
|
1.1 ELIMINATIE
Eliminatie is hetproces dat ervoor zorgt dat eenstof |
als zodanig in het lichaam ophoudt te bestaan. Dit kan plaatsvinden door
-biotransformatie of door -uitscheiding van de onveranderde stof. |
|
|
1.1.1 Biotransformatie
De nieren kunnen alleen wateroplosbare stoffen uitscheiden. Veruit de meeste geneesmiddelen zijn vetoplosbaar en moeten in het lichaam eerst chemisch omgezet worden: |
biotransformatie. In de lever, maar ook in andere organen en weefsels, bevinden zich enzymen die geneesmiddelen en andere stoffen kunnen afbreken.
|
|
|
Lipofiele farmaca worden hierbij omgezet naar
|
hydrofiele metabolieten (stofwisselingsproducten), die het lichaam via de nieren kan elimineren.
Eliminatie door enzymatische omzetting noemt men metabole klaring. |
|
|
Niet-afbreekbare lipofiele stoffen kunnen zeer moeilijk uit het lichaam geëlimineerd worden; ze worden in vetweefsel opgeslagen.
Voorbeelden: |
dioxinen, polychloorbifenylen (PCB’s) en het insecticide DDT.
De lever van zuigelingen bereikt na enkele weken de metabole capaciteit van volwassenen, de nieren hebben daar twee tot vijf maanden voor nodig. Bij ouderen neemt de lever- en nierfunctie af. De snelheid waarmee enzymatische omzetting plaatsvindt, is voor veel geneesmiddelen de snelheidsbepalende stap van de eliminatie, en bepaalt daardoor in belangrijke mate de halfwaardetijd (T1/2): de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van een stof met de helft te verminderen (figuur 2). Na de absorptie en de verdeling van het farmacon naar weefsels en organen, is de eliminatiehalfwaardetijd meestal vrij constant. Na tweemaal de halfwaardetijd is de concentratie dan gedaald tot 25% (de helft van de helft), enzovoorts. Per stof kan de halfwaardetijd sterk verschillen. |
|
Na de absorptie en de verdeling van het farmacon naar weefsels en organen, is de eliminatiehalfwaardetijd meestal
|
vrij constant. Na tweemaal de halfwaardetijd is de concentratie dan gedaald tot 25% (de helft van de helft), enzovoorts. Per stof kan de halfwaardetijd sterk verschillen.
|
|
|
Biotransformatie hoeftniet altijd tot inactivering van een geneesmiddel te leiden;
|
metabolieten kunnen ook biologisch actief zijn. Men noemt in zulke situaties de oorspronkelijke stof een pro-drug of precursor.
|
|
|
Zoals hierboven beschreven, treffen we enzymen die farmaca kunnen metaboliseren vooral aan in de lever, maar in mindere mate ook in de maag en de dunne darm.
Twee fasen kunnen bij dit proces onderscheiden worden. |
-Metabolieten worden door de nieren uitgescheiden. De eerste fase van dit proces is afbraak door de P450-enzymen.
|
|
|
Het zal begrijpelijk zijn dat de plasmaconcentratie van een farmacon dus mede bepaald kan worden door enzymactiviteit in de lever.
Sommige mensen of hele bevolkingsgroepen hebben een afwijkend of ontbrekend enzym in het P450-enzymsysteem, waardoor ze |
een bepaalde stof slecht of helemaal niet kunnen omzetten.
Bij hen moet de dosering van het betrokken middel dus verlaagd worden voor het bereiken van gewenste plasmaconcentratie. Anderen zetten bepaalde stoffen juist weer met een hoge snelheid om. Zij hebben dus een relatief hoge dosis nodig om een therapeutisch effect te verkrijgen. Men spreekt in dit verband van trage, normale en zeer snelle metaboliseerders. |
|
|
Van de westerse (blanke) bevolking behoort bijvoorbeeld ongeveer 7% tot de trage metaboliseerders. Van enzymen bestaan door genvariaties (polymorfismen) verschillende typen, met een afwijkende activiteit.
Trage metaboliseerders lopen het risico dat ze |
(psycho)farmaca die door het afwijkende enzym onwerkzaam gemaakt worden, in een relatief te hoge dosis toegediend krijgen als hun eigenschap niet bekend is.
Het effect is het sterkste als er geen andere afbraakroute bestaat. Als men door een traag metabolisme slechts lage doseringen van een psychofarmacon kan verdragen, spreekt men van metabole tolerantie. Trage metaboliseerders zullen daarentegen minder pijnstillende effecten van codeïne ondervinden, want deze stof is pas werkzaam na omzetting tot morfine. Er komen ook nog zeer snelle metaboliseerders voor, maar in belangrijk mindere mate. Mogelijk bezitten deze laatsten extra genen die coderen voor P450-enzymen. Bij de biotransformatie zijn naast enzymen van het P450-systeem ook andere enzymen betrokken. Voorbeeld: monoamine-oxidase (MAO) en catechol- O-methyltransferase (COMT). Veranderingen in de enzymactiviteit kunnen behalve door genvariaties ook optreden door blootstelling aan farmaca; zowel enzymremming als enzyminductie kan het gevolg zijn. |
|
|
Trage metaboliseerders zullen daarentegen minder pijnstillende effecten van codeïne ondervinden, want deze stof is pas werkzaam na
|
omzetting tot morfine.
Er komen ook nog zeer snelle metaboliseerders voor, maar in belangrijk mindere mate. Mogelijk bezitten deze laatsten extra genen die coderen voor P450-enzymen. Bij de biotransformatie zijn naast enzymen van het P450-systeem ook andere enzymen betrokken. Voorbeeld: monoamine-oxidase (MAO) en catechol- O-methyltransferase (COMT). Veranderingen in de enzymactiviteit kunnen behalve door genvariaties ook optreden door blootstelling aan farmaca; zowel enzymremming als enzyminductie kan het gevolg zijn. |
|
|
Bij de biotransformatie zijn naast enzymen van het P450-systeem ook andere enzymen betrokken.
Voorbeeld: |
monoamine-oxidase (MAO) en catechol- O-methyltransferase (COMT).
Veranderingen in de enzymactiviteit kunnen behalve door genvariaties ook optreden door blootstelling aan farmaca; zowel enzymremming als enzyminductie kan het gevolg zijn. |
|
|
Enzymremming
Remming van enzymenkan optreden door |
het inactiveren of vernietigen van het betrokken enzym.
De afbraak kan ook geremd worden door competitie met een ander farmacon dat door hetzelfde enzym gemetaboliseerd wordt. Door deze remming wordt een normale metaboliseerder een trage metaboliseerder. Door aanmaak van nieuwe enzymen kan herstel van de normale situatie optreden als het enzym onwerkzaam was gemaakt. |
|
|
De afbraak kan ook geremd worden door competitie met
|
een ander farmacon dat door hetzelfde enzym gemetaboliseerd wordt.
Door deze remming wordt een normale metaboliseerder een trage metaboliseerder. Door aanmaak van nieuwe enzymen kan herstel van de normale situatie optreden als het enzym onwerkzaam was gemaakt. |
|
|
Uitscheiding
UrineOf farmaca, enmetabolieten daarvan, in de urine uitgescheiden zullen worden, hangtsterk af van hun |
wateroplosbaarheid.
Onder invloed van de bloeddruk treden in de nieren vet- en wateroplosbare stoffen met een hoeveelheid vocht uit de bloedbaan. Grote moleculen, waaronder eiwitten met eventueel daaraan gebonden stoffen, blijven in de bloedbaan achter. Kort hierna vindt terugopname van voornamelijk vetoplosbare stoffen naar het bloed plaats. Hierdoor komen vooral goed wateroplosbare verbindingen in de urine terecht. De hoeveelheid water die weer terug opgenomen wordt, wordt bepaald door het antidiuretisch hormoon (ADH, vasopressine), dat door de hypofyse aan het bloed wordt afgegeven. Gemiddeld produceert de mens 1,5 liter urine per dag. De uitscheiding via de nieren wordt renale klaring genoemd. Door storingen in de nierfunctie wordt de eliminatie van stoffen uit het lichaam beïnvloed; de dosering moet dan aangepast worden, of er zal een ander middel gekozen moeten worden. Hiermee moet onder meer bij ouderen rekening gehouden worden. Van minder belang is de eliminatie van stoffen via de feces, longen, zweet, melk, speeksel, traanvocht en haar. |
|
|
Grote moleculen, waaronder eiwitten met eventueel daaraan gebonden stoffen, blijven in de bloedbaan achter.
Kort hierna vindt terugopname van voornamelijk vetoplosbare stoffen naar het bloed plaats. Hierdoor komen |
vooral goed wateroplosbare verbindingen in de urine terecht.
|
|
|
De hoeveelheid water die weer terug opgenomen wordt, wordt bepaald door
|
het antidiuretisch hormoon (ADH, vasopressine), dat door de hypofyse aan het bloed wordt afgegeven.
Gemiddeld produceert de mens 1,5 liter urine per dag. De uitscheiding via de nieren wordt renale klaring genoemd. Door storingen in de nierfunctie wordt de eliminatie van stoffen uit het lichaam beïnvloed; de dosering moet dan aangepast worden, of er zal een ander middel gekozen moeten worden. Hiermee moet onder meer bij ouderen rekening gehouden worden. Van minder belang is de eliminatie van stoffen via de feces, longen, zweet, melk, speeksel, traanvocht en haar. |
|
|
Gemiddeld produceert de mens 1,5 liter urine per dag.
De uitscheiding via de nieren wordt |
renale klaring genoemd.
Door storingen in de nierfunctie wordt de eliminatie van stoffen uit het lichaam beïnvloed; de dosering moet dan aangepast worden, of er zal een ander middel gekozen moeten worden. Hiermee moet onder meer bij ouderen rekening gehouden worden. Van minder belang is de eliminatie van stoffen via de feces, longen, zweet, melk, speeksel, traanvocht en haar. |
|
|
Door storingen in de nierfunctie wordt de eliminatie van stoffen uit het lichaam beïnvloed; de dosering moet dan
|
aangepast worden, of er zal een ander middel gekozen moeten worden.
Hiermee moet onder meer bij ouderen rekening gehouden worden. Van minder belang is de eliminatie van stoffen via de feces, longen, zweet, melk, speeksel, traanvocht en haar. |
|
Dosis-effectrelatie
Na toedieningvan een farmacon kunnen effectengaan optreden zodra de receptorenvoor deze stof bereikt worden.De aard en de intensiteit van deeffecten voor het organisme,die een gevolg zijn van dereceptoractivatie, zijn in belangrijkemate afhankelijk van |
de concentratie van de stof bij deze receptoren.
Farmacokinetische factoren kunnen deze concentratie beïnvloeden. |
|
|
De concentratie ter plaatse van de desbetreffende receptoren is moeilijk meetbaar.
Door het meten van de plasmaconcentratie kan men |
een goede schatting maken van de concentratie bij de receptoren. In de praktijk heeft men dikwijls alleen informatie over de toegediende dosis.
|
|
|
De dosis en de wijze van toediening moeten leiden tot een plasmaconcentratie die ligt in het therapeutische concentratiegebied (figuur 3). In deze figuur ziet men als voorbeeld
|
het verloop van de plasmaconcentratie als functie van de tijd na orale toediening van diverse stoffen.
De duur van het beoogde effect is beperkt tot de periode waarin de drempelwaarde van de effectieve concentratie overschreden wordt. De drempelwaarde van de toxische concentratie mag niet overschreden worden. Als de drempelwaarden van de effectieve en van de toxische concentratie dicht bij elkaar liggen, dan spreekt men van een geringe therapeutische breedte en moet er zorgvuldig gedoseerd worden. Een directe relatie tussen de plasmaconcentratie en het therapeutische effect is overigens niet altijd aantoonbaar. Ook resulteert een bepaalde dosis niet automatisch in een gelijke plasmaconcentratie. De toedieningsweg is hierbij een belangrijke factor. Bij inspuiting in de bloedbaan wordt direct de hoogste plasmaconcentratie verkregen (figuur 2). Bij andere manieren van toediening zal met eenzelfde dosis een lagere maximale plasmaconcentratie bereikt worden. Deze waarde wordt pas na enige tijd bereikt. Factoren die hierbij en rol spelen, zijn onder meer: absorptiesnelheid, biotransformatie, vet-waterverhouding, enzovoorts. Eenzelfde stof kan verschillende effecten hebben. Dosisverandering kan de sterkte van de afzonderlijke effecten wijzigen of andere effecten oproepen. Zo komt bij een lage dosis alcohol ontremming voor, een hogere dosis geeft sedatie maar soms ook agressie, terwijl een overdosis een coma of de dood tot gevolg kan hebben. Voor elk effect afzonderlijk kan men de relatie onderzoeken tussen de dosis en de sterkte van het effect. Sommige effecten zijn niet gradueel, maar komen voor, of niet. Men duidt dan het aantal subjecten aan dat een bepaald effect ondergaat bij een zekere dosis. |
|
|
Als de drempelwaarden van de effectieve en van de toxische concentratie dicht bij elkaar liggen, dan spreekt men van een
|
geringe therapeutische breedte en moet er zorgvuldig gedoseerd worden.
Een directe relatie tussen de plasmaconcentratie en het therapeutische effect is overigens niet altijd aantoonbaar. Ook resulteert een bepaalde dosis niet automatisch in een gelijke plasmaconcentratie. De toedieningsweg is hierbij een belangrijke factor. |
|
|
Bij inspuiting in de bloedbaan wordt direct de hoogste plasmaconcentratie verkregen (figuur 2). Bij andere manieren van toediening zal met eenzelfde dosis een lagere maximale plasmaconcentratie bereikt worden.
Deze waarde wordt pas na enige tijd bereikt. Factoren die hierbij en rol spelen, zijn onder meer: |
absorptiesnelheid, biotransformatie, vet-waterverhouding, enzovoorts. Eenzelfde stof kan verschillende effecten hebben.
Dosisverandering kan de sterkte van de afzonderlijke effecten wijzigen of andere effecten oproepen. Zo komt bij een lage dosis alcohol ontremming voor, een hogere dosis geeft sedatie maar soms ook agressie, terwijl een overdosis een coma of de dood tot gevolg kan hebben. Voor elk effect afzonderlijk kan men de relatie onderzoeken tussen de dosis en de sterkte van het effect. Sommige effecten zijn niet gradueel, maar komen voor, of niet. Men duidt dan het aantal subjecten aan dat een bepaald effect ondergaat bij een zekere dosis. |
|
|
Dosisverandering kan de sterkte van de afzonderlijke effecten wijzigen of andere effecten oproepen.
Zo komt bij een lage dosis alcohol ontremming voor, een hogere dosis geeft sedatie maar soms ook agressie, terwijl een overdosis een coma of de dood tot gevolg kan hebben. Voor elk effect afzonderlijk kan men de relatie onderzoeken tussen |
de dosis en de sterkte van het effect. Sommige effecten zijn niet gradueel, maar komen voor, of niet. Men duidt dan het aantal subjecten aan dat een bepaald effect ondergaat bij een zekere dosis.
|
|
|
ED50 en LD50
Bij een bepaalde dosisvan een product vertoont 50 % van deproefpersonen een effect. Ditpunt noemen we ook wel |
ED50 is een punt dat speciale aandacht verdient.
Voor de helft van de populatie is deze dosis net voldoende of al te hoog, terwijl deze dosis voor de andere helft van de populatie nog niet voldoende is. Ook is het belangrijk om LD50 te weten, dit is namelijk de letale (dodelijk) dosis voor 50% van de onderzochte populatie. |
|
|
Variabiliteit in de dosis-effectrelatie
Dat niet iedereen even sterk reageert op een bepaalde dosis van een geneesmiddel bleek al bij de bespreking van de dosis-effectcurve. Eén procent van de populatie bereikt per definitie al bij de ED1 het verlangde effect. Diverse factoren zijn verantwoordelijk voor deze variabiliteit. Eerder is al het effect van toedieningsweg en genetische factoren (zie biotransformatie) toegelicht. Hieronder staan nog enkele andere factoren. |
-Sekse, leeftijd en gewicht
-Algemene lever- en nierfunctie -Gewenning (tolerantie) -Interactie -Placebo-effect |
|
|
Sekse, leeftijden gewicht Verschillen in effecten van farmaca bij mannen en vrouwen kunnen op farmacokinetischefactoren berusten. Het weefsel van vrouwen bevat in het algemeenrelatief meer vet enminder water.Vetoplosbare farmaca kunnenhierdoor bij vrouwen uiteindelijk over een groter volumeverdeeld worden, terwijl de concentratie van wateroplosbare stoffen door verdelingover een kleiner volume, relatief hoge waarden kan bereiken. Tijdens zwangerschap kan snellere afbraakvan bepaalde farmaca,waaronder anti-epileptica,eenaanpassing van de dosisnodig maken. Bij ouderen verandertde verhouding vet-water,evenals het nierfunctioneren.Hierdoor hebben ouderen meestal |
een lagere dosering nodig dan jongere mensen. Ondanks het feit dat gewicht niet zoveel invloed heeft op het effect van psychofarmaca, is het toch beter de dosis uit te drukken in mg/kg.
|
|
|
Algemene lever- en nierfunctie
Dit is gedeeltelijk een probleem dat onder meer met |
de leeftijd samenhangt, maar de functie van deze organen kan bijvoorbeeld ook door alcoholisme of een overdosis paracetamol ernstig beschadigd zijn.
|
|
|
Gewenning (tolerantie)
Wordt een farmacon herhaald toegediend, dan blijft het effect van eenzelfde dosis niet noodzakelijk van gelijke sterkte. Er kan gewenning aan deze stof optreden. In plaats van gewenning gebruikt men vaak de term ‘tolerantie’. Eenzelfde dosis geeft nu een zwakker effect; dosisverhoging is nodig om de oorspronkelijke sterkte van het effect weer op te roepen. Tolerantie ontwikkelt zich niet uitsluitend voor de stof zelf, maar kan voor een groep van stoffen ontstaan. Dit wordt kruistolerantie genoemd. Tolerantieontwikkeling kan op verschillende processen berusten. De belangrijkste hiervan zijn: Farmacokinetische tolerantie. Sommige farmaca vergroten de capaciteit van bepaalde enzymen: |
enzyminductie.
Door de versnelde afbraak die hier het gevolg van is, zal de concentratie van stoffen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden, na herhaalde toediening een lager maximaal niveau bereiken en sneller afnemen dan bij de eerste toediening. Deze versnelde eliminatie kan weer gecompenseerd worden door een verhoging van de dosering. Farmacodynamische tolerantie. Ook al wordt de concentratie van een farmacon op peil gehouden, om een versnelde eliminatie te compenseren, dan blijkt er toch nog een andere vorm van tolerantie te kunnen ontstaan: op receptorniveau. Het aantal receptoren neemt af (down-regulation), of de receptoren worden minder gevoelig voor dit farmacon en voor verwante stoffen. Deze vorm van gewenning kan voor de diverse effecten van een stof verschillen als daar verschillende receptoren bij betrokken zijn. Zo kan men tolerant worden voor de pijnstillende werking van stoffen uit de morfinegroep, zonder gelijktijdig ook tolerant te worden voor het constiperende effect. Verhoogt men de dosis om de pijnstillende werking gelijk te houden, dan zullen de problemen met de darmlediging dus toenemen. Men noemt dit differentiële tolerantie. |
|
|
Interactie
Blootstelling van het lichaam aan meerdere farmaca, gelijktijdig of (kort) na elkaar, kan tot gevolg hebben dat door een onderlinge wisselwerking de effectiviteit, of de toxiciteit, van één of meer van deze stoffen beïnvloed wordt. Het begrip ‘farmaca’ moet men hierbij ruim nemen. Een interactie kan ook ontstaan tussen een |
farmacon en een in ons voedsel aanwezige stof, zoals een bestanddeel uit grapefruitsap. Bij interactie kan zowel versterking als verzwakking van de effecten optreden. De huidige gecomputeriseerde medicatiebewaking bij het verstrekken van geneesmiddelen spoort vele klinisch relevante interacties op.
|
|
|
De kans op een interactie is groter als
|
de therapeutische breedte van de betrokken stof klein is, de stof uitgebreid presystemisch gemetaboliseerd wordt en als de stof slechts op één manier geëlimineerd kan worden.
|
|
|
Diverse farmacokinetische en farmacodynamische processen kunnen bij een interactie betrokken zijn. In deze tekst ligt de nadruk op interacties met psychofarmaca; andere interacties vallen buiten het onderwerp van deze tekst. Farmacokinetische interactie.
Interacties kunnen op dit niveau op meerdere wijzen tot stand komen. |
De absorptie kan beïnvloed worden.
Belangrijk is vooral een verandering in de biotransformatie, door een effect op enzymen van het P450-systeem, waarbij enzyminductie of enzymremming kan optreden. Door deze interactie kan de concentratie van een stof en de halfwaardetijd ervan, verlaagd of verhoogd worden. |
|
|
Farmacodynamische interactie.
Ook bij de receptoren waar farmaca hun uitwerking hebben, kan interactie optreden. Het totale effect kan gelijk zijn aan |
de som van de afzonderlijke effecten Ook kan een farmacon de werking van een andere stof blokkeren (antagonisme).
|
|
|
Placebo-effect
Onder het placebo-effect verstaat men dat deel van het resultaat van de toediening van een stof |
dat niet berust op de fysiologische of farmacologische eigenschappen van deze stof.
De bijdrage aan het therapeutische resultaat van een placebobehandeling kan uiteenlopen van 0 tot 100%. |
|
|
Situationele variabelen zijn belangrijk:
|
vertrouwen in de behandeling, een voelbare interesse van de behandelaar in de patiënt en een uitstraling van zekerheid door deze persoon, therapeutische context, enzovoorts.
Gebrek aan vertrouwen in de behandeling of de behandelaar kan de resultaten negatief beïnvloeden. Deze punten zijn evenzeer van belang voor het resultaat van psychotherapie! Mogelijk speelt afname van stress een rol bij het placebo-effect. De duur van het placebo-effect kan zich uitstrekken over lange perioden, maar dat is niet altijd het geval. De effecten zijn ‘dosisafhankelijk’ en een placebo-aspirine is minder effectief dan een placebomorfine! |
|
|
Bij onderzoek naar de effectiviteit van farmaca worden de resultaten vergeleken met een placebogroep om de werkelijke bijdrage van het middel beter te kunnen inschatten. Naast therapeutische resultaten kunnen ook ongewenste bijwerkingen het gevolg zijn van placebo toediening.
Zelfs afhankelijkheidsverschijnselen zijn beschreven, met inbegrip van het optreden van onthoudingsverschijnselen na het stoppen van de ‘medicatie’. Vooral bij de behandeling van |
pijn, angst en depressie kunnen placebo-effecten een belangrijke rol spelen.
Het placebo-effect is psychologisch van oorsprong en kan opgewekt worden met stoffen die farmacologisch inert zijn. Wel heeft men ontdekt dat de effecten niet louter psychisch zijn. Fysiologische veranderingen in de hersenen zijn met beeldvormende technieken aangetoond. |
|
|
In principe treffen we placebo-effecten niet alleen aan na farmacatoediening, maar kan er een placebowerking optreden als ‘toegevoegde waarde’ aan iedere interventie die gericht is op het veranderen van de lichamelijke en/of geestelijke gezondheid van een individu. Zo werd bij hersenchirurgie van patiënten met de ziekte van Parkinson door patiënten uit de controlegroep ook een verbetering ervaren.
Het natuurlijke beloop van een ziekte en het placebo-effect zijn twee factoren die moeilijk te scheiden zijn. Vooral bij ziekten met |
een cyclisch verloop is er een grote kans dat er een spontane verbetering zal optreden als men op het hoogtepunt van de ziekte medische hulp inroept.
In de moderne geneeskunde is het nog steeds van belang aan de placebowerking grote waarde toe te kennen; het therapeutische resultaat wordt er positief door beïnvloed. Uitdrukkingen als ‘nepbehandeling’ en dergelijke dienen daarom vermeden te worden. |
