Hemato 2 - Linfomas, Mieloma Múltiplo, Neutropenia Febril

Front 1

Linfomas: introdução

Back 1

- neoplasias originárias do tecido linfoide >> DDX DE LINFONODOMEGALIA

*tecido linfoide: linfonodos, timo, baço, amígdalas, MALT

Front 2

Linfomas: tecido linfoide - linfonodos

Back 2

Quando biopsiar um linfonodo? Preferência por biópsia excisional. Pegamos o maior linfonodo, e não necessariamente o de mais fácil acesso.

- maior que 2 cm

- supraclavicular ou escalênico

- durando mais de 2-6 sem

- crescimento progressivo

- aderido a planos profundos

*outro sinal de alerta: febre não esclarecida

*não é sinal de alerta: sinais flogísticos

Estrutura:

- Camada cortical: com folículos linfáticos. Células B.

- Camada paracortical: rica em células T

- Região medular: plasmoblastos e plasmócitos

No folículo linfático:

1. Linfócitos B virgens ficam no folículo primário

2. Por estimulação antigênica, linfócitos B se modificam e proliferam, fazendo crescer o folículo também - folículo secundário.

3. No folículos secundário: linfócito B virgem (zona do manto) > centroblasto (centro germinativo) > centrócito > plasmócito. Na zona marginal, mais externa, ficam linfócitos B de memória.

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Linfomas: tecido linfoide - outros

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- Baço

- Timo

- Anel de Waldeyer: adenoides, amígdalas faríngea, palatinas e linguais.

- Tecido linfoide da medula: MALT. Mucosa intestinal (GALT com placas de Peyer), gástrica (se inflamação por H. pylori).

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Linfomas não Hodgkin: conceitos

Back 4

Principais representantes das neoplasias linfoides.

Aumento da incidência.

Pico 50-65a. Mas podem ocorrer em qualquer faixa, inclusive crianças.

Grande maioria sem etiologia definida. Mas associa-se a:

- linfoma gástrico: H. pylori. Tecido MALT surge em resposta à colonização.

- Agentes infecciosos: HIV, EBV, HTLV-1

*no HIV: LNH tipo B de alta malignidade

- o tratamento para Linfoma de Hodgkin aumenta a chance de desenvolver o LNH

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LNH: classificação

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Podemos dividir em folicular (crescem folículos linfáticos pela proliferação neoplásica) e difuso (compromete toda a arquitetura, perdendo os folículos).

Origem:

- 85%: células B

- 15%: células T/NK

Agressividade:

- indolentes: sobrevida sem tto medida em anos.

- agressivos: sobrevida sem tto medida em meses.

- altamente agressivos: sobrevida sem tto medida em semanas.

> paradoxo do tratamento: indolentes respondem pior ao tratamento (curam menos) do que os agressivos.

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LNH: manifestações clínicas

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1. Linfadenopatia periférica não dolorosa. Sintoma inicial. Em qualquer cadeia, especialmente supraclavicular, cervical e inguinal. Nos indolentes, caráter insidioso com remissões. Nos agressivos, crescimento rápido.

Comparados aos LH, os LNH têm maior predileção por cadeia epitrocleares, abdominais e anel de Waldeyer. Os LH preferem mediastinais.

*bx sempre excisional (tira tudo!).

2. Sintomas B. A presença de um indica pior prognóstico. São: febre >38 graus, sudorese noturna, perda ponderal > 10% nos últimos 6 meses.

3. Extra-nodais: TGI, medula óssea, infiltrações cutâneas...

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LNH: prognóstico

Back 7

Depende mais do tipo histológico do que do estadiamento (diferente do LH).

Paradoxo prognóstico:

- linfomas indolentes: sobrevida de anos, mas não cura com tratamento.

- linfomas agressivos: sem tto, matam rapidamente. Mas respondem bem ao tto, podendo curar.

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LNH: estadiamento

Back 8

Estadiamento de Ann Arbor (usado para LNH e LH):

Estágio I: 1 cadeia afetada ou um único sítio extranodal (IE)

Estágio II: 2 cadeias ou mais, ou sítio extranodal localizado (IIE), do mesmo lado do diafragma (acima ou abaixo)

Estágio III: cadeias acima e abaixo do diafragma, às vezes com sítio extranodal localizado (IIIE)

Estágio IV: comprometimento difuso ou disseminado de um ou mais sítios extranodais (fígado, MO)

Se tiver sintomas B: prefixo B.

Se não: prefixo A.

Doença localizada: estágios I e II

Doença avançada: III e IV

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LNH: tipos (protótipos)

Back 9

1. Linfomas B indolentes:

- células B: linfoma folicular de células B - segundo mais comum

- células T/NK: micose fungoide

2. Linfomas B agressivos:

- linfoma difuso de grandes células B - o mais comum

3. Lifomas altamente agressivos:

- célula B: linfoma de Burkitt

- céluta T: linfoma linfoblástico de células pré-T

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LNH: linfoma folicular de células B

Back 10

- protótipo dos indolentes

- segundo mais comum

- centrócitos e centroblastos: na histopatologia, há centro germinativo crescido e zona do manto reduzida, em folículos aumentados e muito próximos um do outro.

- complicação: transformação em linfoma B agressivo (sd de Richtter)

- sobrevida em anos

- tto: apenas paliativo na maioria dos casos. QT.

- marcadores: CD10 e CD43

Front 11

LNH: linfoma MALT (indolente)

Back 11

Geralmente surge como complição de algumas doenças inflamatórias benignas. Principais exemplos:

- gastrite crônica pelo H. pylori

- tireoidite de Hashimoto

1. Linfoma MALT gástrico: sítio extranodal mais comum.

- superado por pouco pelo linfoma difuso de grandes células B como o mais comum linfoma gástrico.

- cura: 50% pela erradicação do H. pylori, restante por QT/RT e/ou cirurgia.

2. Linfoma tireoidiano:

- prognóstico ruim

Front 12

LNH: linfoma difuso de grandes células B

Back 12

- protótipo dos agressivos

- o mais comum de todos

- acomete centroblastos (centro germinativo)

- tto: curativo. Poliquimioterapia.

- pode ser evolução de um indolente.

- marcador: CD45

Front 13

LNH: linfoma de Burkitt

Back 13

- protótipo dos altamente agressivos

- predomina em crianças

*segundo linfoma mais comum em crianças - perde apenas para o linfoma linfoblástico de células pré-T

- em adultos é raro. Só é comum em pacientes HIV positivos. Alta incidência mesmo em pacientes com CD4 elevado e controlados...

- na suspeita: internar. Clínica clássica é massa abdominal.

- forma esporádica (a mais comum no BR); forma endêmica africana (massa mandibular típica); forma associada ao HIV

- forte associação com EBV

- padrão de infiltração difuso

- tto curativo

Front 14

LNH: linfoma linfoblástico de células pré-T

Back 14

- altamente agressivo

- o mais comum da infância

- massa mediastinal

- infiltrado difuso

Front 15

Linfoma de Hodgkin: conceitos

Back 15

- no geral, homens, mas depende do subtipo

- entre jovens, mulheres (pico 20-30a)

- entre mais velhos, homens (pico 50-60a)

- alta chance de cura

- é um linfoma de célula B

Front 16

LH: patologia

Back 16

Clone neoplásico: células de Reed-Sternberg. Célula grande, núcleo bilobulado e nucléolos proeminentes e eosinofílicos. Em olhos de coruja.

Para o linfoma de Hodgkin, tais células precisam ser encontradas com "pano de fundo" adequado de linfócitos, plasmócitos e eosinófilos reativos. Sozinha, não é patognomônica. Marcadores clássicos para saber que é LH: CD15 e CD30.

*célula RS também achada em mononucleose infecciosa, carcinomas e sarcomas.

Front 17

LH: classificação

Back 17

A) LH clássico (CD15, CD30)

a.1) esclerose nodular: o mais comum. Jovens, especialmente mulheres. Bom prognóstico.

a.2) celularidade mista: segundo mais comum. O mais comum em HIV positivos, relacionados ao EBV.

a.3) rico em linfócitos: os de melhor prognóstico. Menor razão de células RS.

a.4) depleção linfocitária: o menos comum e de pior prognóstico. Idosos. Muitas células RS.

B) LH com predomínio linfocitário (CD45): não cai...

Front 18

LH: clínica e laboratório

Back 18

- Adenomegalia principalmente cervical, supraclavicular e mediastinal.

*"terrível linfoma" das causas de massa mediastinal (T's)

Disseminação por contiguidade, centrípeta.

*dor desencadeada por ingesta alcoólica (Heineken > Hodgkin)

- menos comprometimento extranodal, comparado ao LNH

- febre de Pel-Ebstein: dias de febre alta alternada com dias sem febre.

- prurido. Neoplasias hematológicas com prurido: policitemia vera e LH.

- sintomas B, igual LNH.

Laboratório:

- eosinofilia frequente

- sd. nefrótica: lesão mínima

- célula de RS

Front 19

LH: diagnóstico e estadiamento

Back 19

Diagnóstico: biópsia excisional (tira tudo!) de linfonodo

Estadiamento: Ann Arbor, igual LNH. Aqui define prognóstico. *no LNH, subtipo é mais importante que estadiamento.

Front 20

LH: tratamento

Back 20

- estágios I e II (localizada): RT + QT. Tto de menor intensidade.

- estágios III e IV (avançada): QT +- RT. Tratamento mais agressivo.

- recidiva: QT e considerar tx autólogo hematopoiético.

Front 21

Discrasias plasmocitárias

Back 21

1. Mieloma múltiplo: acumulam clones plasmocitários na MO.

2. Macroglobulinemia de Waldenström: acumulam clones linfoplasmocitários no tecido linfoide + MO.

Plasmócitos geram pico monoclonal (componente M) de imunoglobulina.

Anticorpo: 4 cadeias. 2 leves (kappa ou lambda) e 2 pesadas (gama, alfa, mu, delta, épsilon; determinam IgG, IgA, IgM, IgD, IgE)

Front 22

Mieloma múltiplo: introdução e patogenia

Back 22

- homem negro > 50a

- plasmocitose medular + gamopatia monoclonal + lesões do órgão-alvo.

*CARO: calcemia elevada (>11), anemia (<10), rins (Cr>2 ou clearance <40), osso com lesões líticas.

Patogenia: clone neoplásico pode surgir inicialmente no tecido linfoide, mas se prolifera na MO.

- o componente M (gamaglobulinas monoclonais pode se dever à hiperprodução em uma imunoglobulina completa, de um tipo de cadeia pesada ou de um tipo de cadeia leve.

- células de Mott: plasmócitos são normalmente células com núcleos excêntricos e citoplasma basofílico. As células do mieloma, de Mott, são grandes, bi ou trinucleadas, e com vacúolos citoplasmáticos ricos em imunoglobulina monoclonal.

Front 23

Mieloma múltiplo: clínica - fatos

Back 23

Fatos:

1. Nome vem do fato de acometer vários pontos pelo corpo de medula vermelha.

2. Anemia: principalmente pela inibição da eritropoiese por fatores inibitórios das células de Mott.

3. Em 80%, com pico monoclonal, há produção exagerada de cadeias leves, que saem na urina, determinando proteinúria e nefropatia. Chamadas de proteína de Bence Jones.

4. Destruição óssea contínua promove liberação de cálcio. Hipercalcemia e hipercalciúria causam ou agravam nefropatia.

5. Apesar de o total de imunoglobulinas estar aumentado, o nível das normais (excluindo o componente M) é baixo, gerando hipogamaglobulimemia funcional e susceptibilidade a infecções.

Front 24

MM: clínica - lesões esqueléticas

Back 24

Principal ddx: metástases

1. Dor à movimentação é sintoma mais comum (na metástase, dor é contínua).

- localização principal: coluna lombar, crânio, costelas e esterno (ou seja, esqueleto axial).

*é portanto um ddx de dor lombar.

2. Lesões líticas em esqueleto axial insuflantes (punched out) ou padrão pontilhado

3. Poupa pedículos vertebrais (metástases preferem eles)

4. Osteopenia

5. Lesões não são detectadas pela cintilografia óssea pois não há atividade osteoblástica. Detectam: Rx, RNM, TC, PET-scan.

*podem ocorrer fraturas de vértebras, em geral por encunhamento.

*plasmocitoma solitário: tumor ósseo de plasmócitos monoclonais. Lesão única. Tende a evoluir com MM no futuro.

Front 25

MM: clínica - susceptibilidade às infecções

Back 25

- infecção bacteriana é principal causa de morte

- hipogamaglobulinemia funcional

- germes encapsulados (princ. Strep pneumoniae)

Front 26

MM: clínica - envolvimento renal

Back 26

- "rim do mieloma": ptn de Bence Jones. Pode levar a Sd de Fanconi (principal causa dela em adultos é MM). Gera glicosúria sem hiperglicemia. Gera IRC.

*ptn de BJ não é detectada no EAS. Assim, ptnúria no exame sugere outras causas, como nefropatia amiloide.

- hipercalcemia: principal causa de ins renal AGUDA no MM.

- amiloidose primária: pode surgir no MM. Apresenta-se com sd nefrótica.

Front 27

MM: laboratório

Back 27

- anemia normo-normo com efeito de rouleaux (empilhamento de hemácias).

- podemos ter descrição de plasmoblastos no hemograma

- aumento de VHS, hipercalcemia, creatinina elevada, beta-2-microglobulina elevada (níveis correspondem à carga tumoral, secretada pelas células neoplásicas).

*VHS: imunoglobulinas atuam inibindo cargas negativas das hemácias, atenuando a repulsão entre elas, e assim gerando efeito rouleaux nelas no sangue e aumentando o VHS.

Exames principais:

1. eletroforese de proteínas: componente M >= 3g/dl; inversão do padrão albumina-globulina

*níveis maiores de componente M se associam a pior prognóstico (maior carga tumoral)

2. Imunoeletroforese ou imunofixação de proteínas urinárias. Fazemos para aumentar sensibilidade do diagnóstico.

3. imunoeletroforese revela qual Ig:

- IgG (mais comum, melhor prognóstico)

- IgA

- cadeia leve: em geral, predomina kappa (> lambda)

- IgD: pior prognóstico

- IgM: corresponde à macroglobulinemia de Waldenström

*imunoeletroforese é o que revela ptn de Bence Jones se feito na urina...

Front 28

MM: diagnóstico

Back 28

Sempre faremos biópsia ou aspirado de MO.

> Critério obrigatório + (1 do CARO OU 1 biomarcador).

1. Critério obrigatório: >=10% de plasmócitos na MO + componente M sérico > 3g/dl ou componente M na urina.

2. Biomarcadores:

- plasmócitos na MO >= 60%

- relação entre cadeias leves envolvidas e não envolvidas >=100

- mais de uma lesão focal à RNM >= 5mm.

Front 29

MM: ddx - mieloma osteoesclerótico

Back 29

Lesões ósseas com componente hiperdenso (blásticas).

Critérios: >=10% de plasmócitos na MO + sd POEMS.

Polineuropatia periférica

Organomegalia: hepatoesplenomegalia

Endocrinopatia: hipogonadismo

Monoclonal gamopatia

Skin: hiperpigmentação

Tto: igual a MM.

Front 30

MM: ddx - mieloma indolente ou smoldering myeloma

Back 30

>= 10% de plasmocitose medular com pico monoclonal >=3g/dl, sem clínica (lesões de órgão-alvo)

Front 31

MM: ddx - mieloma múltiplo não secretor

Back 31

>= 10% de plasmocitose medular sem pico monoclonal (<3g/dl), com clínica (lesões de órgão-alvo)

Front 32

MM: ddx - gamopatia monoclonal de significado indeterminado

Back 32

< 10% plasmocitose de MO com pico M < 3g/dl sem clínica.

Vira MM a taxa de 0,5%/ano. 5% em idosos.

Front 33

MM: prognóstico e estadiamento

Back 33

Fatores mais importantes: albumina (abaixa) e beta-2-microglobulina (eleva).

Estima sobrevida.

Front 34

MM: tratamento

Back 34

QT, imunomoduladores, GC...

Após isso, transplante autólogo.

Não há cura. Sempre volta...

Front 35

Macroglobulinemia de Waldenström

Back 35

Discrasia plasmocitária mais rara, típica de idosos.

-aumento de IgM monoclonal

-medula com linfócitos plasmocitoides (linfoplasmocitários, intermediários entre linfócitos B e plasmócitos)

- clínica:

1. Hiperviscosidade: cefaleia, vertigem, confusão, alterações visuais. Viscosidade >1,8 indica alteração.

2. Distúrbio hemostático: IgM reveste plaquetas, prejudicando-as. Epistaxe, gengivorragia, hemorragia retiniana (achado típico da fundoscopia: veias em salsicha, com dilatação e constrição).

3. Crioglobulinemia: 15% dos casos. Aglutina em temperatura baixa, gerando fenômeno de Raynaud, cianose... plasmaférese trata.

Dx: IgM monoclonal detectado na eletroforese e tipado na imunoeletroforese. Biópsia de medula.

Tto:

- hiperviscosidade: plasmaférese

- doença em si: QT/rituximab. Tx autólogo na recidiva.

> Diferenças para MM:

- MW cursa com hiperviscosidade, MM também mas menos comum

- MW cursa com linfadenopatia e hepatoesplenomegalia, MM não

- MW NÃO tem lesões ósseas líticas e hipercalcemia (típicas do MM)

Front 36

Neutropenia febril: conceitos

Back 36

- muito relacionada à mielotoxicidade de ttos com QT. Efeito aplasiante: plaquetopenia + neutropenia.

- QT também gera mucosite, princ no TGI, quebrando barreiras de defesa.

Definições:

> neutropenia: em geral, < 1.500/mm3

> neutropenia febril: neutrófilos < 500/mm3 ou < 1.000/mm3 com previsão de queda para < 500/mm3 + pico febril

Mesmo na ausência de febre instituimos ATB empírica em pcts neutropênicos com outros sinais de infecção.

Todo neutropênico febril deve ser considerado um portador de infecção grave.

Ocorre em mais de 80% dos portadotes de neoplasias hematológicas em QT. E em 15% dos pcts com tu sólidos em QT.

Front 37

Neutropenia febril: etiologia

Back 37

Na maioria dos casos, a despeito da presença de infecção, não se conseguirá documentá-la. Isso porque são germes às vezes atípicos, ou exames não são sensíveis.

Mais comum: Staphylococcus coagulase-negativos.

Duração >7d aumenta risco de infecção fúngica.

Front 38

Neutropenia febril: estratificação

Back 38

Alto risco: Indica internação e ATB IV. Vasta maioria dos casos!!

Baixo risco: pelo menos 21 pts no escore MASCC. Rápido acesso ao hospital (<1h). Pode ser ambulatorial e VO.

Front 39

Neutropenia febril: exame físico

Back 39

Procurar sinais de infecção.

Nunca fazer toque retal.

*EDA e broncofibroscopia podem ser feitos. Colonoscopia e retossigmoidoscopia não!!

Front 40

Neutropenia febril: ATB empírico

Back 40

*não fazemos profilaticamente.

Sempre cobrir antipseudomonas.

A) pct de alto risco: betalactâmico antipseudomonas (CEFEPIME, piperaciclina, ticarciclina). Adicionar vancomicina ou linezolida para Gram positivos em pacientes graves (hipotensão, pneumomia, infecção de cateter, infecção de pele...)

B) pcts de baixo risco: ciprofloxacino + amoxicilina/clavulanato.

Defervescência deve ocorrer em 2-5d. Se não, internar os de baixo risco, ou reavaliar ATB dos de alto risco. Manter ATB até neutrófilos > 500 e afebril.

Fazer antifúngico se febre persiste ou recidiva após 4-7d. Mais clássico de ser cobrado: Aspergillus, com sinal do halo na TC.