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30 Cards in this Set
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Vias de sinalização |
Via de transdução do sinal ▪︎Recetores de tirosina-cinase (EGFR- O EGF liga-se ativando o domínio tirosina-cinase que fosforila proteínas da cascata de sinalização) ▪︎Recetores de citocinas- fator de crescimento (IL, IFN...) liga-se e aproxima as 2 cadeias do recetor que se transfosforilam e ativam a cascata de sinalização ▪︎Recetores de TEF-beta - mesmo untema, sendo que a cascata ativam as SMAD (funcionam como fator de crescimento) ativando a transcrição em diferentes alvos Vias que ativam diretamente fatores de transcrição ⊙Recetor NOTCH (justacrina)- ativa a gama-secretase que ciliva o domínio intracelular do recetor, o qual vai para núcleo e funciona como fator de transcrição ⊙Via Hedgehog- normalmente o recetor patched (membrana) inibe o smoothened (vesicula), qud a proteína Hedgehog se liga ao P ent deixa de haver inibição do S, vai para cílio primário e liberta o fator de transcrição Gli ⊙Via Wingless- na via canónica normalmente o recetor frizzled está inativo, permitindo a formação do complexo de destruição da beta-catenina; mas qud a proteína Wnt se liga o F sequestra a axina, impedindo a formação do complexo. Na via não canónica O F associa-se a uma proteína G e a subunidade alfa associa-se à ativação de vias com cAMP, enquanto que a beta e gama ativa a proteína cinase C Vias que envolvem recetores hormonais: recetores de estrogénio, ácido retinóico e vitamina C Vias mediadas por integrinas- a associação integrinas-proteínas extracelulares atua sobretudo no citoesqueleto, alterando estrutura e movimento da célula DDRs- colagénio liga-se e ativa função tirosina-cinase que leva à endocitore do recetor promovida pela Rab e o lisossama funde-se (degradação /reciclagem) |
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Classificação neoplasias |
Potencial comportamento clinico: benigno, maligno Origem da célula: - epiteliais (-oma, carcinoma), - mesenquimatosas (-oma, sarcoma), - hematológicas (leucemia, linfomas) - outros (teratoma, blastoma, tumor misto, hamartoma, coriostoma) |
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Histologia das Neoplasias |
Constituidas pelo parênquima (população tumoral) e pelo estroma (vasos e tecido conjuntivo de suporte) Celulas neoplasicas em cultura: imortalidade, ausência de dependencia de ancoragem, perda da inibição de contacto, perda de orientação no substrato e diminuição da necessidade de fatores de crescimento Células nas neoplasias malignas: ▪︎Pleomorfismo (variabilidade de tamanho e forma) ▪︎Ausência de dependência de ancoragem (migraçao) ▪︎ Perda de polaridade ▪︎Outras alterações como focos de hemorragia |
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Estadiamento |
So usado em neoplasias malignas Responde a 3 perguntas: 1. Qual o tamanho ou extensao em profundidade da neoplaisa? 2. As celulas neoplasicas estao disseminadas nos ganglios linfaticos? 3. Há disseminação das celulas neoplasicas para outras regioes do corpo?
O mais comum é o sistema TNM, onde T-tamanho e extensão do tumor principal, N- gânglios linfáticos com células neoplásicas, M- se afeta órgãos à distância Independentemente do grau de penetração na mucosa se tem metastases à distância está no grau IV, a existencia de metastases nos ganglios localiza-o no grau IIIc |
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Relação gene-doença |
Rb- retinoblastoma (com células imaturas semelhantes ao blastema) TP53- síndrome de Li-Fraumeni (+ risco p/ desenvolver outras neoplasias) CDKN2A - melanoma maligno APC- polipose adenomatosa familiar (muitos pólipos) NF1 e 2- neurofibromatose 1 e 2 BRCA 1 e 2- Carcinoma do ovário e mama MEN 1, RET- neoplasia endócrina múltipla MSH1, PMS2, MLH, MSH 6- HNPC (cancro hereditário não-polipótico do cólon) PATCH- síndrome do carcinoma basolateral nevoide |
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Carcinogénese |
1 estimulo carcinogenico promove: ▪︎aumento de expressão de oncogenes ▪︎inibição de genes supressores de tumores ▪︎expressao diferencial de fatores de crescimento e citocinas ▪︎alteração da dinâmica de expressao de oroteinas da matriz extracelylar e das integrinas |
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Carcinogénese biológica |
Parasitas- vivem e infetam vias biliares induzinfo neoplasias hepaticas e biliares, ou induzem inflamação crónica que leva a neoplasia da bexiga Bactéria- H Pylori infeta a mucosa produzindo uma gastrite superficial que leva a atrofia gástrica que pode evoluir para metaplasia intestinal e adenocarcinoma (pode tambem levar a linfoma MALT) Vírus- ▪︎de RNA- retrovirus HTLV1 infeta as celulas CD4+. A proteína Tax do virus leva a ativaçãodo PI3K-MEV, ciclina D2 e NFkB, inativação do p16/INK4a, expressão de FOXP3 e interfere com a reparação do DNA. Pensa-se que o virus de hepatite C pode provocar carcinoma hepato-celular (lesao nas celulas- regeneraçãoe proliferação compensadoras) ▪︎ de DNA- HPV (epitelio genital, pele, laringe, orofaringe, anus, esofago...), hepatite B (subclinica- recupera, aguda-transplante, cronica- cirrose e carcinoma hepaticelular), sarcoma de Kaposi (imunosupressao di HIV leva a sarcomas associados ao virus herpes HSV8), virus de Epstein-Barr (varios tipos de linfoma e carcinoma gastrico e da nasofaringe), virus das celulas de Merkel |
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Carcinogénese física |
Depende do tipo e dose de radiação e do tipo de tecido Radiação UV- Carcinogénio completo (faz iniciação e promoção) que leva toxicidade aguda (queimaduras), imunosupressão, envelhecimento prematuro e neoplasias da pele (melanocítica ou não- carcinomas basocelular ou pavimentocelular) ▪︎ Efeitos imediatos- alteração e redistribuição da melanina, hiperplasia dos queratinocitos, hiperqueratose, imunossupressão ▪︎ Efeitos tardios- mais melanócitos, arborização dos melanócitos, sintese de melanina e transferência dos melanossomas ▪︎ Alterações celulares- inibe proliferação, inativa emzimas, altera expressao de proteinas de superficie, secreta citocina e leva a alteração do DNA (aductos)
Radiação ionizante- 84% de fontes naturais e 16% artificiais (onde 90% iatrogenico). Mecanismos de lesão: alteração fisica e quimica, interação com agua e formação de ROD, interação com macromoleculas (lípidos, DNA). Os tecidos mais suscetíveis sao medula ossea, tiroide de jovens, mama, pulmão, glândulas salivares |
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Carcinogénese química |
•︎ Iniciadores- produz ligações covalentes com o DNA, formando aductos que resultam numa alteração irreversível das células. Só resulta em neoplasia se posteriormente se aplicar um promotor • Promotores- promovem o crescimento celular, contudo após o iniciador a célula fica com dano, havendo a produção de novas células com lesão. Forma-se um clone pre-neoplásicas que que surgem novas mutações pode evoluir para neoplasia maligna Carcinogénios diretos ▪︎ Dioxinas- afeta pele (folículite, dermatose), fígado e SNC ▪︎ Agentes alquilantes (beta propelatona, dimetilmulfacto, diepoxibutano, farmacos anti-cancerígenos) ▪︎ Agentes acetilantes (acetil-imidazol, Clorido dimetilcarbamil) Carcinogénios indiretos: ▪︎ Aflatoxina B1 (cancro do fígado) ▪︎ Hidrocarboneto aromáticos poli e heterocíclicos como benzo[a]pireno (cancro escrotal) ▪︎ Aminas aromáticas como benzidina, 2acetilaminofluoreno ▪︎ inseticidas e fungicidas, cloreto de vinil, níquel, crómio asbestos... |
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Condição pré-maligna |
Doença que condiciona o risco aumentado de desenvolver uma neoplaisa maligna. Percursor temporal de neoplasia maligna Exemplos nao hereditarios: metaplasia de Barret, cirrose hepática, metaplasia pavimentosa bronquios, hiperplasia do endometrio, colite ulcerosa... Exemplos hereditarios: ▪︎PAF- doença autossomica dominante onde ha mutacao no gene APC (gene supressor de tumor), impede a inativação da beta-catenina peoduzindo maior proliferação e perda de adesao celular ▪︎Síndrome de Lynch (HNPCC)- mutação nos genes MLH1, MSH2,MSH6 e PMS2 (mismatch repair) que diminui reparação de mutações ▪︎MEN |
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Lesão pré-maligna |
Alteração histológica que antecede o desenvolvimento de uma neoplasia maligna. Habitualmente nos tecidos epiteliais designa-se displasia Percursos local lesional da malignidade |
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Hallmarks do cancro |
Capapcidade de evasão aos sinais anti-proliferaçao (supressores de tumor) Capacidade de resistir ao sistema imunitário Capacidade proliferativa ilimitada Pode induzir inflamação para gerar um microambiente favoravel Indução de angiogénese Instabilidade genomica (importante para a continua transformação) Capacidade de resistir à morte celular (apoptose, necroptose, ferroptose e autofagia) Reprogramação do metabolismo energético (efeito de Warburg) Capacidade de sustentar a proliferação Capacidade invasiva |
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Oncogenes |
Resultam da ativação de proto-oncogenes Codificam proteínas com importância no controlo fisiológico do funcionamento celular, que têm a capacidade de promover o crescimento celular na ausencia de sinais promotores do crescimento Sao expressos de forma altamente regulada e momentânea, deixando de se expressar qnd nao ha necessidade
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Ativação de oncogenes |
Amplificação de genes: ▪︎HER2- é um recetor do EGF, que regula diversas funções celulares, ativando cascatas de sinalização e regulando a proliferação celular ▪︎N-myc- em tumores da neuroexoderme (astrocitomas e retinoblastoma...) e carcinoma do pulmão Translocação: ▪︎C-myc- no linfoma de Burkitt. (8, 14)- regula cadeia pesada das Ig, (8,12)- regula cadeia leve das IgM, (8,22)- cadeia leve dos IgG ▪︎Cromossoma Filadélfia- (9,22), origina o gene de fusao Bcr/Abl
Mutações: ▪︎Missense- altera sequencia de DNA, que altera os aa. Afeta as proteínas Ras e promove a sua ativação comstitutiva, com aumento da proliferação. ▪︎Non-sense (codão STOP prematuro)- forma uma proteina EGFR truncada que faz com que deixe de ser necessaria a ativação pelo EGF (passa a ter atividade constitutiva), pode levar a falência do mecanismo de destruição da beta-catenina, levando à sua acumulação assim vai ate ao nucleo e atua como fator de transcrição de genes como o c-myc |
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Genes supressores de tumores |
Quando há transcrição normal destes genes a transformação maligna nao ocorre. É recessivo sendo necessária uma 2a mutação (por recombinação mitotica, conversão génica, segregação aberrante de cromossomas na mitose, delação do alelo normal), isto consiste na hipotese de Knudson (o p53 éum exceção, pq nao precisa da ativaçãodos 2 alelos) Exemplos: ▪︎APC- faz parte do sistema de degradação da beta-catenina, pertence ao mecanismo de reparação de erros mistmatch repair ▪︎MLH1 e MSH2- é a base de sindrome de Lynch (risco para carcinoma colorrectal, endometrial, ovarico e do trato urinário) ▪︎BRCA 1 e 2- predispõe para carcinoma da mama, ovario e próstata ▪︎E-caderina- mutacao do seu gene (CDH1) está na basedo carcinoama gastrico familiar difuso ▪︎NF1 (Neurofibronina)- desativa as proteinas Ras, sendo que qnd mutada faz com que a Ras esteja permanentemente ativa (mutaçãosuperessora de tumor NF1=oncogene Ras) |
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Fosforilação e ciclo celular |
Fosforilação de: proteinas do centrossoma (G1), proteinas que controlam a replicação do DNA (S), histonas (S e M), proteínas da membrana nuclear CDKs e fases do ciclo: ▪︎G0 para G1- CDK3 + Ciclina C ▪︎ G1- CDK4 e CDK6+ ciclinas D1(APA, TCF/LEF, NFKB), D2 (Myc e cAMP) e D3 (STAT3 e 5) ▪︎Depois do ponto R- CDK2 + ciclinas do tipo E (E1 e E2) ▪︎S- CDK2 + ciclinas do tipo A (A1 e A2) ▪︎Fim da fase S- CDK 1+ Ciclinas A (A1 e A2) ▪︎G2 e M- CDK 1+ Ciclinas B (B1 e B2) A ciclina D é constantemente expressa ao longo do ciclo celular, enquanto que as outras são expressas, desempenham a sua função e são degradadas p16, p15, p18 e p19-inibem CDK4 e CDK6 P21, p27 e p 57-inibem as outras CDK (a 21 e 27 ativam a CDk4 e CDK6) |
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pRb (proteína retinoblastoma) |
Inibe ciclo celular (gene supressor de tumores), desativado por fosforilação, que é removida por ciclina D-CDK4/6 e ciclina E-CDK2. Mecanismos: ▪︎ Inibição dos fatores de transcrição E2F1/2/3-A - qnd a p Rb está ativa liga-se aos fatores de transcrição, impedindo a sua ligação ao DNA. CDK4/6-D= desfosforila= liberta E2F= ativa expressão de ciclinas E= CDK2-E= desfosforila= ultrapassagem do ponto R ▪︎ Recrutamento de desacetilases de histonas- Inibe transcrição |
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Vias de sinalização |
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P53 |
Gene supressor de tumor que não obdece à hipotese de Knudson. Inativa o ciclo celular atraves da ativação do p21 e Gadd45, as quais inativam o CDK1 e CDK2. Vai ainda promover a apoptose pela via de stress (Bax, Apaf1) e pela via de recetores de morte (Fas e FADD) O Mdm2 é um regulador do p53 queseligaao tetramero p53 e vai conduzi-lo para ubiquitinação. Pode ter uma mutação rm SNP309 que impedea sua ligação ao p53 e é inativado pelo p14. O p53 é ativado pela fosforilação, atraves das Chk 1 e 2 (proteinas do sistema de reparação do DNA). |
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Morte celular |
Apoptose ▪︎Via intrínseca/ de stress- Bax permeabiliza menbrana mitocondria- libertação do cyt C- conjuga-se com o Apaf1- ativa caspase 9- conjuga-se com a caspase 8- coivam caspases executantes (3, 6, 7) ▪︎Via extrinseca/dos recetores de morte- ativação de recetores da familia TNF-alfa- ativa caspase 8 Necrose- nos yumores ocorre essencialmente pq o rapido crescimento leva a um defeciente suprimento de nutrientes e agua Necroptose- principalmente ativada pela TNF-alfa (ativada por danos no DNA). Cinase R1P1 (degradada pela caspase 8) fosforila a R1P3- fosforila a MLKL e s PGAMS-L/S- fosforilam o Drp2 e ativam fissao da mitocôndria Ferroptose- a acumulação de ferro leva à acumulação de peroxidos lipídicos. Bloqueio da entrada da cisteína (por inibiçãodo transportador xCT)- diminui a ddponibilidade do glutatiao- inibição da GPX4 (glutationa peroxidase)- perda de funcao dos mecanismos anti-oxidante Autofagia ▪︎Macroautofagia- indução (inicio da formação de uma membrana à volta dos componentes a degradar), elongação da membrana, maturação (fecho da membrana), fusão com lisossoma, formando autofagossoma ▪︎Microautofagia- organelos e componentes celulares sao endocitados diretamente pelo lisossoma ▪︎Autofagia mediada por chaperones- promovem a translocao de proteinas especificas para o lisossoma pelo recetor LAMP2 |
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Reparação do DNA |
BER- resolve sequencias abasicasebases aberrante NER- atua na heterocromatina e na transcriçãoe corrigedimeros de pirimidinas, alterações resultantes dos UV, aductos. Perda de função leva a xeroderma pigmentosum, sindrome de cockayne e tricotiodistrofia MMR- cordena-se com a replicação e corrige erros de meparelhamento de bases e assegura a integridade do DNA (mutações leva a sindrome de Lynch) NER- atua na heterocromatina e na transcriçãoe corrigedimeros de pirimidinas, alterações resultantes dos UV, aductos. Perda de função leva a xeroderma pigmentosum, sindrome de cockayne e tricotiodistrofia DSR ▪︎Reparação homologa- cromatideo irmao é usado como DNA molde, ativo no fim de S e na G2 ▪︎Emparelhamento nao homologo- encontra quebra no DNA e leva à ligação das extremidades da quebra
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ATR, ATM e DNA-Pk |
ATR- ativa por fosforilação as Chk1e 2, que ativam o p53 ATM- ativa a paragem do ciclo celula em G1 (p53, mdm2 e chk2), S (Rad50, BRCA FancD2, SMC1 e nbs1) e G2 (BRCA1 e RAD17) A cafeína inibe a ATR e ATM!!! DNA-Pk- responsável pela reparação de qubra de dupla helice, ligando-se ao local e recrutando unidadescstsliticas que vao efetivamente reparar os erros |
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Biologia do crescimento tumoral |
Transformação maligna (alteração do DNA) Crescimento- pode medir-se a velocidade de crescimento das celulas (tempo total do ciclo e igual ou maior pq ha mecanismos que tentam reparar), aquisição da progressão e heterogeneidade (instabilidade geneteica tumoral) e a angiogénese...30 duplicações=1g Invasão local- capacidade de cruzar as barreiras dos compartimentos teciduais 1. Perda de adesão celula a celula (pelas caderinas) 2. Perda de adesão célula-matriz (pelas integrinas) 3. Proteólise da membrana basal (Ativação de metaloproteinases 2 a 9) 4. Desaparecimento da zona de proteólise 5. Aquisição da motilidade celular anormal ou aumentada Metastização- crescimento da neoplasia não continuo com o tumor primário 1 e 2. Invade membrana basal, fica com capacidade de se mover na matriz extracelular 3. Vai ate aos vasos onde leva ao rompimento e degradação da membrana basal 4. Sobrevive na circulação 5. Imobiliza-se na parede do vaso, invadindo-a para alcançar o novo órgão 6. Prolifera e cresce no novo órgao |
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Heterogeneidade tumoral |
A maioria das neoplasias tem origem clonal, isto é numa celula com alterações que adquire a capacidade de se replicar sem morte celular Posteriormente formam-se subpopulações com características viologicas diversas e com grandes variações na capacidade proliferativa e de metastização. Instabilidade genetica hereditária |
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Vias de metastização |
Hematogénea- preferencialmente em sarcomas, pode ser arterial ou venosa, próstata-vertebras (sistema de Batson), carcinoma de celulas renais- pulmão Linfática- preferencialmente carcinomas, habitualmente as metastases localizam-se nos gânglios linfáticos Transcavitária- como transcelómica (peritoneu), espaço cerebro-espinhak, cav. articular, bronquica, trato urinario... (por exemplo o carcinoma do ovario metastiza para o peritoneu, ou o adenocarcinoma do estomago pode romper a serosa e metastizar pelo peritoneu para o ovário) |
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Metástase reveladora |
Presenca de celulas neoplasicas com características de depositos secundarios que revelam uma neoplasia ate então nao conhecida |
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Tumor primário oculto |
Doente com metástases onde durante a vida dele o local do tumor primario não é conhecido Habitualmente ocorre em adenocarcinomas moderadamente a pouco diferenciados, mas pode tambem ocorrer em carcinomas pavimentocelulares ou neoplasias malignas indiferenciadas |
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Prognóstico |
Baseia-se num: ▪︎diagnóstico correto- onde ha a definição do tipo histológico e do grau de diferenciação da neoplasia ▪︎estadiamento- usam-se marcadores de prognóstico É bomqnd ao fim de 5 anos 80% das pessoas com o diagnostico ficam vivas, sendo mau qnd ao fim de 5 anos menos de 20% das pessoas esta viva |
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Marcadores imunofenitipicos |
celulas pavimentosas (carcinoma pavimento-celular, ductais...)- Citoqueratinas Carcinoma neuroendocrino- citoquerwtinas, c4omogranina e sinaptofisina Celulas mesenquimatosas- vimetina, desmina e actina Linfocitos B- CD19, CD20 Linfócitos T- CD3 Todos os linfocitos- CD44 Linfomas de Hodgkin- CD15, CD30 Melanócitos- proteina S100 (+ tecido adiposo e SNC), HMB45 GIST (tumores do estroma do trato GI)- CD34, CD117 Seminoma- CD117, PLAP |
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Diferenciação |
E um conjunto de características gerais onde avaliamos: ○ Grau de semelhança com o tecido normal ▪︎G1 (bem diferenciado) ▪︎G2 (moderadamente diferenciado) ▪︎G3 (pouco diferenciado) ○Características da célula (anaplasia) ▪︎pleomorfismo da celula ▪︎dimensão do núcleo ▪︎intensidade da cromatina ○Atividade mitótica O grau de diferenciação é definido pelo grau de semelhança com a origem podendo dividir-se em diferentes categorias: ▪︎Bem, medio ou pouco diferenciado ▪︎Baixo e alto grau ▪︎Sistema proprio para certas neoplasias (como osgraus deGleasonno csrcinoma da próstata) |
