B3.2 - Schild - Pharmaco Ains

Front 1

Analgésiques

Classification

Back 1

– analgésiques / anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

– analgésiques morphiniques (opioïdes)

Front 2

Co-analgésiques

Back 2

antidépresseurs (tricycliques)


anticonvulsivants


antagonistes du récepteur NMDA

agonistes adrénergiques, sérotoninergiques (5HT1)

Front 3

Analgésiques AINS

Back 3

• Utilisés dans le traitement de l’inflammation, douleur, et de la fièvre

• Inhibent la synthèse des prostanoïdes (prostaglandines)

Front 4

Biosynthèse des prostaglandines

Back 4

Blessures à la membrane cellulaire : Phospholipid via PLA2Arachidonic Acid
Arachidonic acid via

1. COX1 (constitutive et ubiquitaire) & COX2 (tissu-spécifique, inductible par inflammation et Cancer)  PGG2 & PGH2  PGI2 (=prostacycline), TXA2 (aggrégation plaquettaire), PGD2, PGE2, PGF2

2. 5-lipooxygénase  Leukotriene A4

3. CYP 450  EpEtTres

Front 5

modulateur PLA-2

Back 5

IFN-a / IFN-g

Cortisol inhib PLA-2

5-HT2


pH / T°

Front 6

A. arachidonique métabol par

Back 6

COX1/2 --> Prostanoides

LOX --> LT

P450 --> Eicosatrienoic

Front 7

– COX-1 -->
– COX-2 -->

Back 7

– COX-1 --> TXA2 (aggrégation plaquettaire)

– COX-2 --> PGI2 (cellules endothéliales) : inhibe aggrégation, promeut vasodilatation

Front 8

Pharmacologie AINS

Back 8

– Glucocorticoïdes: inhibition de la phospholipase A2, diminution 
de l’expression des COX


– AINS: inhibition COX1 et COX2

Front 9

Effet des prostanoïdes sur:... organe/sytème...?

Back 9

Cardiovasculaire
Plaquettes
Inflammation
Musculature lisse
Sécrétions gastriques
Rein
SNC
Système endocrinien

Front 10

Effet des prostanoïdes

Plaquettes

Inflammation

Back 10

– • Plaquettes:
o Agrégation (TxA2) / inhibition (NO, PGI2)

– • Inflammation:
o LTs = pro-inflammatoires, lipoxines = anti-inflammatoire

o PGE2, PGI2, PGD2 : médiateurs de l’inflammation, augmentation de la biosynthèse lors d’inflammation

Front 11

Effet des prostanoïdes

Cardiovasculaire

Back 11

– • Cardiovasculaire

o Vasodilatation (PGI2, PGE2, PGD2)
o Vasoconstriction (TxA2)

Front 12

Effet des prostanoïdes

Musculature lisse

Back 12

– Musculature lisse

o Bronches, uterus : contraction par TxA2, PGF2, PGD2, PGE2 ou relaxation à basse concentration par PGE2, PGI2

o GI : contraction par PGEs et PGFs

Front 13

Effet des prostanoïdes

Sécrétions gastriques

Back 13

Sécrétions gastriques:

o Augmentation de la sécrétion de mucus, diminution de la sécrétion de H+ (PGE2, PGI2) : sous contrôle de COX1 et COX2

Front 14

Effet des prostanoïdes

– Rein

Back 14

– Rein
o Augmentation du flux plasmatique rénal, flux médullaire, filtration glomérulaire, diminution de la réabsorption de Na+ : PGE2, PGI2 sous contrôle de COX2

Front 15

Effet des prostanoïdes

SNC

Back 15

– Induction de la fièvre (PGE2, PGD2)

– Douleur : potentialisation des nocicepteurs et de la perception douloureuse, hyperalgie (PGs et LTs)

– Système endocrinien

– Stimulation de la sécrétion d’ACTH, stéroïdes, insuline (PGE2)

Front 16

Utilisation thérapeutique des prostanoïdes :

Back 16

– Interruption de grossesse (PGEs, PGFs)

– Protection gastrique: misoprostol

– Maintien du canal artériel ouvert (malformation cardiaque): vasodilatation par PGE1

– Hypertension pulmonaire: PGI2 et analogues

Front 17

PGD2

Back 17

– Vasodilatation (PGI2, PGE2, PGD2)
– médiateurs de l’inflammation,
– Contraction Bronches, uterus
– Induction de la fièvre

Front 18

PGE2

Back 18

– Vasodilatation (PGI2, PGE2, PGD2)
médiateurs de l’inflammation, Contraction Bronches, uterus relaxation à basse concentration de uterus et bronches

Augmentation de la sécrétion de mucus, diminution de la sécrétion de H+ (PGE2, PGI2) : sous contrôle de COX1et COX2

Induction de la fièvre

Front 19

PGI2 (=prostacycline)

Back 19

– Vasodilatation (PGI2, PGE2, PGD2)
médiateurs de l’inflammation,
relaxation à basse concentration de uterus et bronches par PGE2, PGI2
Augmentation de la sécrétion de mucus, diminution de la sécrétion de H+ (PGE2, PGI2) : sous contrôle de COX1et COX2

Front 20

PGF2

Back 20

Inhibition aggréagation plaquettaire
Contraction Bronches, uterus

Front 21

TXA2

Back 21

Vasoconstriction (TxA2)


aggrégation plaquettaire
Contraction Bronches, uterus

Front 22

Pharmacodynamique

Inhibition COX1 et/ou COX2 diffèrent

Back 22

Inhibition COX1 et/ou COX2

Ils diffèrent par leur type d’inhibition :
– inactivation irréversible (aspirine): durée d’action dépend du ‘turnover’ des COX
– Inhibition compétitive du substrat (ibuprofène)
– faible affinité (paracétamol)
– Inhibition sélective COX1 et COX2

Front 23

AINS COX-2 sélectifs

Back 23

Célécoxibe (Celebrex Pfizer);
Rofécoxibe (Vioxx Merck) : retiré du marché  infarctus

Il existe apparemment un équilibre nécessaire entre COX-1 & COX-2 (entre TXA2 et PGI2)
Inhibition sélective de COX-1 ou COX-2 est un équilibre entre les risques CV et GI

Front 24

AINS Effets

Back 24

– Analgésique

– Antipyrétique

– Anti-inflammatoire (très faible pour paracétamol)

– Autres: cardioprotection, prévention du cancer

Front 25

AINS Effets indésirables :

not. prise de poids

Back 25

4. GI
a. Douleurs abdominales, nausées, diarrhées,
b. Erosions/ulcères gastriques, hémorragie, anémie, perforation*

5. Plaquettes

6. Tendance au bleus* , risque d’hémorragie*

7. Rein +++ (INSUFFISANCE RENALE
FONCTIONNELLE par hypoperfusion rénale dûe à vasoconstriction afférente)
a. Rétention hydrique, hyperkaliémie, diminution de l’efficacité des diurétiques, des antihypertenseurs
b. Péjoration de la fonction rénale chez patient insuffisant rénaux/cardiques/hépatiques.
c. Effet anti-uricosurique

8. Cardiovasculaire
a. Infarctus, ictus, thrombose (exception aspirine)
b. Fermeture du canal artériel

9. SNC
a. Céphalées, vertiges, confusion, hyperventilation

10. Uterus
a. Prolongation de la gestation, inhibition du travail

11. Hypersensibilité

12. Asthme, urticaire, flush, hypotension

13. Interactions médicamenteuses (obj)

Front 26

Pharmacodynamiques: interac

Back 26

1. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
a. IEC inhibent la dégradation de la bradykinine qui stimule la biosynthèse de PG: AINS diminuent les effets des IEC
b. Hyperkaliémie pour IEC et AINS

2. Glucocorticoïdes
a. Augmentation du risque de complications digestives

3. Anticoagulants

Front 27

Pharmacocinétiques: distrib et élimin

Back 27

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques : acénocoumarol, sulfonylurées, méthotrexate

Médicaments éliminés par voie rénale : Lithium, digoxine, aminoglycosides

Front 28

Acide acétylsalicylique (ASPIRINE)

Back 28

– Antipyrétique et analgésique (1-2 gr / j)
– Anti-inflammatoire à doses plus élevées (3-4 gr/j)
– Anti-aggrégant plaquettaire (40-80 mg / j) Pharmacocinétique

Toxicité : Toxicité plus sevère chez les enfants et les personnes âgées!

Front 29

ASPIRINE - Toxicité



élimination

Back 29

Toxicité : Toxicité plus sevère chez les enfants et les personnes âgées!

– Légère : < 150 mg/kg modérée: 150-300 mg/kg sévère: 300-500 mg/kg

– Salicylisme: nausées, vomissements, diarrhée, hyperthermie, "tinnitus" (=bourdonnement d'oreilles)

– Troubles de l'équilibre acide-basique: alcalose respiratoire, acidose métabolique de compensation. Acidose en cas d’intoxications sévères

Métabolisme : glucuronidation  élimination rénale

Front 30

paracétamol
Effets

élimination Attention particularité élimin.!

Back 30

• Analgésique, antipyrétique
• Très faible anti-inflammatoire
• Pas d’effets sur l’agrégation plaquettaire


• Glucuro/sulfoconjugaison hépatique: voie principale de biotransformation

(NAPQI), métabolite toxique hautement réactif: cette voie devient plus importante en cas de saturation des enzymes de conjugaison

Front 31

paracétamol
Effets indésirables

Back 31

• Mieux toléré que les autres AINS (effets gastriques, et autres effets dépendant des PGs)

• Intoxication: nécrose hépatique, nécrose tubulaire rénale, hypoglycémie. Antidote, acétyl-cystéine

Front 32

Dérivés de l’acide propionique : Ibuprofen, naproxène


T1/2 vie. + indication:

Ibuprofèn

Naproxen

Back 32

• propriétés analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique
• COX non sélectifs

• ibuprofène
– T1/2 2h
– indications: arthrite, douleurs, dysménorrhée,..

• naproxène
– T1/2 variable (14h et >)
– légèrement plus efficace, Inhibition plaquettaire variable (diminution du risque relatif d’infarctus)

Front 33

Dérivés de l’acide acétique : diclofénac, indométhacine

T 1⁄2
ES
Indications

Back 33

• Analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique (sélectivité COX2 similaire à célécoxib)

• T 1⁄2 de 1-2 heures, biodisponibilité ≈50% accumulation dans le liquide synovial

• Eis : effets GI chez 20% patients

• Indications: arthrite, douleurs, céphalées

Front 34

Dérivés des fénamates

T 1⁄2
Indications
distrib

Back 34

Acide méfénamique
– COX non sélectif (comme ibuprofène)
– Traitement douleurs aigües et chroniques
– T 1⁄2 vie plasmatique 2h
– 90% liaison aux protéines plasmatiques

Front 35

Aspirine :

Back 35

Anti-aggrégant plaquettaire
– Antipyrétique et analgésique (1-2 gr / j)
– Anti-inflammatoire à doses plus élevées (3-4 gr/j)

Front 36

Le paracétamol:

Back 36

• Analgésique, antipyrétique
• Très faible anti-inflammatoire
• Pas d’effets sur l’aggrégation plaquettaire

Front 37

Ibuprofen:

Back 37

propriétés analgésique anti-inflammatoire, antipyrétique
– indications: arthrite, douleurs, dysménorrhée,..

Front 38

diclofénac

Back 38

• Analgésique, anti-inflammatoire, antipyrétique (sélectivité COX2 similaire à célécoxib)
Indications: arthrite, douleurs, céphalées

Front 39

Risk cardio/gastro

Principaux EI AINS COX-1:

Back 39

- Ulcère gastrique --> donner médic compé: IPP...
- Insuffisance rénale