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18 Cards in this Set
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Cromosomi sessuali nell’uomo X e Y: |
-sono molto diversi tra loro, Y è molto più piccolo di X. -la differenza del dimensioni indica anche una differenza dei geni che mappano sui due cromosomi. -i geni comuni ai due cromosomi sono pochi, si trovano nelle estremità telomeriche e si chiamano regioni pseudo- autosomiche, (PAR1 e PAR2). -nell’Y ci sono geni che servono per il differenziamento maschile. |
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Le femmine e i maschi hanno quindi, una sorta di disparità: |
Le femmine hanno un doppio dosaggio di geni sessuali e autosomici, mentre i maschi presentano una singola dose di geni sessuali e doppio per i geni autosomici -> disparità di dose. |
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Questa differenza di dosaggio non esita in differenze fenotipiche molto importanti, com’è possibile questo? Possibili ipotesi: |
-iperattivazione X maschile. -ipoattivazione XX femminile. -inattivazione (blocco della trascrizione) di un X femminile. |
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Di questi 3 possibili ipotesi, nell’uomo è vero il? |
3! Inattivazione di un cromosoma X ma solo nelle cellule autosomiche. |
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Questo è l’ipotesi di Mary lion all’inizio degli anni 60: |
Secondo questi ipotesi quando si forma lo zigote di una femmina, questo è costituito da 46 cromosomi e 2 sono X. Durante la gametogenesi entrambi i cromosomi X sono attivi. Durante le primissime fasi dello sviluppo embrionale, avviene l’inattivazione di una X casuale, Praticamente passa da una stadio di eucromatina a uno stadio simile a eterocromatina (troppo condensata per poter essere resa accessibile). L’inattivazione può riguardare il cromosoma X paterno o materno in modo del tutto casuale. |
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Alla fine di tutto questo, una donna è: |
È un mosaico funzionale, fatta da cellule X al 50% materna e al 50% paterne. |
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Mosaico funzionale: |
I geni omologhi presenti so una cromosoma sono simili, ma non identiche. Quindi se una cellule esprime solo gli alleli presenti sul cromosoma X materno presenta un determinato fenotipo, viceversa con quello paterno. Per questo si è parlato di mosaico funzionale. Questa differenza si ha evidente quando i fenotipi di X materna e paterne sono molto diversi. -un esempio di dove lo vediamo in modo chiaro è nel colore del mantello del gatto. Femmina a macchie gialle e nere, il gatto femmina ha X giallo e X nero. In base alle varie zone del pelo avremo pelo giallo dove X nero è represso, e viceversa. Qui vediamo in modo chiaro il mosaico. |
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Corpo di Barr |
E’ il nome che assume il cromosoma X inattivo. Il numero di corpi di Barr è uguale al numero di cromosomi X che ci sono nella persone meno 1 (n.X - 1). Ad esempio: normale done XX (2-1=1 corpo di Barr). Altro esempio: nella Klinefelter XXY (2-1=1 quindi il maschio ha 1 corpo di Barr) Altro esempio: sindrom di Turner X (1-1=0 non c’è un corpo di Barr). |
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I cromosomi X inattivati nelle cellule autosomiche sono riattivati nelle cellule? |
Germinali! Questo per difenderci dal fatto che nascono gameti con un cromosoma X inattivo. |
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Ipotesi di Mary Lyon: |
-solo un cromosoma X è attivo nelle cellule somatiche. -l’X inattivo può essere sia quello materno che quello paterno. -l’inattivazione avviene nei primi stadi nello sviluppo. -l’inattivazione è permanente in tutte le cellule figlie della cellula capostipite dove è avvenuta l’evento. -l’inattivazione casuale rende i maschi e le femmine equivalenti per i geni X-linked. -solo nella linea germinali entrambi i cromosomi X sono attivi. -le femmine sono mosaici funzionali- hanno due tipi cellulari funzionalmente differenti per l’informazione genetica del cromosoma X. |
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Quali sono le conseguenze nella femmina di questo stato di mosaicismo funzionale? |
Facciamo esempi: |
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1.) Displasia ectodermica anidrotica: |
-1:5.000-10.000. -gene: ectodysplasin A (EDA). Malattia che porta ad anomalie delle ghiandole sudoripare, dei denti e dei capelli (fini e pochi). La pelle è molto sottile e priva de ghiandole sudoripare, con aree di iperpigmentazione. Questa malattia è causata da una mutazione di una proteina strutturale importante per lo sviluppo epidermico durante la vita embrionale. Qui abbiamo un esempio di mosaico: infatti non tutte le aree della donna affetta da questa malattia sono colpite (quindi è come se fosse a macchie come il gatto). Questo evento del mosaico lo notiamo solo nelle femmine eterozigote. Questo perché se entrambi i gameti presentano il difetto, allora questo si presenterebbe su tutto il corpo indipendentemente del cromosoma X che è silenziato. |
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2.) distrofia muscolare di Duchenne: |
-3/10.000 maschi. -gene: Distrofina (Xp21). -debolezza muscolare. -può colpire anche le femmine. Come è possibile se è legata al cromosoma X recessivo? Nelle femmine eterozigoti ci sono delle zone in cui manca la Distrofina. Anche questo è un esempio di mosaicismo. Quindi generalmente le cellule eterozigote sono sane, ma potrebbe manifestarla: dipende dalla percentuale di cellule che presentano il gene X difetto non represso. |
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lyonizzazione sbilanciata: |
I segni della malattia nella femmina si manifestano evidentemente quando si ha un fenomeno di Lyonizzazione sbilanciata, ovvero quando nella maggior parte delle cellule l’X represso è quello sano. I segni della malattia si manifestano anche nel caso di sindrom di Turner (XO), dove appunto l’unico gene X esistente è quello malato. Comunque anche in questo caso la fenomenologia presenta sintomi meno gravi che nel maschio affetto. |
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Lyonizzazione bilanciata: |
Nella maggioranza delle cellule somatiche è silenziato uno dei 2 X (e quindi non sono silenziati in maniera omogenea 50%-50%). |
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Nell’emofilia: |
Non abbiamo questo fatto del mosaicismo, o meglio c’è l’hanno, ma riguarda una proteina solubile nel sangue, quindi alla fine si tratta di diminuire la quantità di proteina funzionante. Non parliamo quindi di zone in cui c’è più emofilia di altre. Tuttavia, se ci fosse Lyonizzazione sbilanciata, allora il soggetto presenterebbe la malattia come un malato omozigote, perché la percentuale della proteina mutata è molto alta. |
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Meccanismi inattivazione cromosoma X: |
-XIST: è un gene che codifica per un trascritto specifico ncRNA dell’X inattivo. Questo trascritto si osserva solo a partire dal cromosoma X inattivo. L’espressione di questo XIST va a ricoprire attraverso delle interazioni con proteine, il cromosoma X che deve essere represso andando a bloccare la trascrizione del cromosoma. Le proteine che interagiscono con XIST sono: -SHARP: recluta deacetilasi che porta a decatilazione. -PRC2: mantiene l’inattivazione metilando. -la cromatina da X inattivo ha caratteristiche dell’eterocromatina, quindi: è molto condensato e presenta metilazione e deacetilazione degli istoni. -XACT: ncRNA trascritto solo dal cromosoma X attivo, che si occupa anche lui di circondare il cromosoma X, ma questa volta va a ricoprire quello che verrà attivato. **alcuni geni sfuggono alla disattivazione del cromosoma X e quindi si seprimono (15% dei geni). Di questi fa parte XIST. |
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Regione pseudo atosomica PAR1 e PAR2: |
Stiamo parlando di cromosomi sessuali che non vengono colpiti dall’inattivazione del cromosoma X e che si trovano sia sul cromosoma X che sull’Y. Prendiamo una malattia data da una mutazione di SHOX. La malattia porta a bassa statura, oppure anche a deformità ossee di radio e ulna. La regione pseudo- autosomica è uno di quei punti in cui cromosomi X e Y si appaiano. Quindi, a seguito di questo appaiamento, può avvenire crossing over che può portare a far sì che una malattia legata all’Y si vada ad esprimere anche nella femmina (e quindi nell’X) perché il gene mutato si è trasferito. |
