(-9) Genetica (8)- Inatticazione Del Cromosoma X.

Front 1

Cromosomi sessuali nell’uomo X e Y:

Back 1

-sono molto diversi tra loro, Y è molto più piccolo di X.

-la differenza del dimensioni indica anche una differenza dei geni che mappano sui due cromosomi.

-i geni comuni ai due cromosomi sono pochi, si trovano nelle estremità telomeriche e si chiamano regioni pseudo- autosomiche, (PAR1 e PAR2).

-nell’Y ci sono geni che servono per il differenziamento maschile.

Front 2

Le femmine e i maschi hanno quindi, una sorta di disparità:

Back 2

Le femmine hanno un doppio dosaggio di geni sessuali e autosomici, mentre i maschi presentano una singola dose di geni sessuali e doppio per i geni autosomici -> disparità di dose.

Front 3

Questa differenza di dosaggio non esita in differenze fenotipiche molto importanti, com’è possibile questo? Possibili ipotesi:

Back 3

-iperattivazione X maschile.

-ipoattivazione XX femminile.

-inattivazione (blocco della trascrizione) di un X femminile.

Front 4

Di questi 3 possibili ipotesi, nell’uomo è vero il?

Back 4

3! Inattivazione di un cromosoma X ma solo nelle cellule autosomiche.

Front 5

Questo è l’ipotesi di Mary lion all’inizio degli anni 60:

Back 5

Secondo questi ipotesi quando si forma lo zigote di una femmina, questo è costituito da 46 cromosomi e 2 sono X. Durante la gametogenesi entrambi i cromosomi X sono attivi. Durante le primissime fasi dello sviluppo embrionale, avviene l’inattivazione di una X casuale, Praticamente passa da una stadio di eucromatina a uno stadio simile a eterocromatina (troppo condensata per poter essere resa accessibile).

L’inattivazione può riguardare il cromosoma X paterno o materno in modo del tutto casuale.

Front 6

Alla fine di tutto questo, una donna è:

Back 6

È un mosaico funzionale, fatta da cellule X al 50% materna e al 50% paterne.

Front 7

Mosaico funzionale:

Back 7

I geni omologhi presenti so una cromosoma sono simili, ma non identiche. Quindi se una cellule esprime solo gli alleli presenti sul cromosoma X materno presenta un determinato fenotipo, viceversa con quello paterno. Per questo si è parlato di mosaico funzionale. Questa differenza si ha evidente quando i fenotipi di X materna e paterne sono molto diversi.

-un esempio di dove lo vediamo in modo chiaro è nel colore del mantello del gatto. Femmina a macchie gialle e nere, il gatto femmina ha X giallo e X nero. In base alle varie zone del pelo avremo pelo giallo dove X nero è represso, e viceversa. Qui vediamo in modo chiaro il mosaico.

Front 8

Corpo di Barr

Back 8

E’ il nome che assume il cromosoma X inattivo.

Il numero di corpi di Barr è uguale al numero di cromosomi X che ci sono nella persone meno 1 (n.X - 1).

Ad esempio: normale done XX (2-1=1 corpo di Barr).

Altro esempio: nella Klinefelter XXY (2-1=1 quindi il maschio ha 1 corpo di Barr)

Altro esempio: sindrom di Turner X (1-1=0 non c’è un corpo di Barr).

Front 9

I cromosomi X inattivati nelle cellule autosomiche sono riattivati nelle cellule?

Back 9

Germinali! Questo per difenderci dal fatto che nascono gameti con un cromosoma X inattivo.

Front 10

Ipotesi di Mary Lyon:

Back 10

-solo un cromosoma X è attivo nelle cellule somatiche.

-l’X inattivo può essere sia quello materno che quello paterno.

-l’inattivazione avviene nei primi stadi nello sviluppo.

-l’inattivazione è permanente in tutte le cellule figlie della cellula capostipite dove è avvenuta l’evento.

-l’inattivazione casuale rende i maschi e le femmine equivalenti per i geni X-linked.

-solo nella linea germinali entrambi i cromosomi X sono attivi.

-le femmine sono mosaici funzionali- hanno due tipi cellulari funzionalmente differenti per l’informazione genetica del cromosoma X.

Front 11

Quali sono le conseguenze nella femmina di questo stato di mosaicismo funzionale?

Back 11

Facciamo esempi:

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1.) Displasia ectodermica anidrotica:

Back 12

-1:5.000-10.000.

-gene: ectodysplasin A (EDA).

Malattia che porta ad anomalie delle ghiandole sudoripare, dei denti e dei capelli (fini e pochi). La pelle è molto sottile e priva de ghiandole sudoripare, con aree di iperpigmentazione. Questa malattia è causata da una mutazione di una proteina strutturale importante per lo sviluppo epidermico durante la vita embrionale.

Qui abbiamo un esempio di mosaico: infatti non tutte le aree della donna affetta da questa malattia sono colpite (quindi è come se fosse a macchie come il gatto).

Questo evento del mosaico lo notiamo solo nelle femmine eterozigote. Questo perché se entrambi i gameti presentano il difetto, allora questo si presenterebbe su tutto il corpo indipendentemente del cromosoma X che è silenziato.

Front 13

2.) distrofia muscolare di Duchenne:

Back 13

-3/10.000 maschi.

-gene: Distrofina (Xp21).

-debolezza muscolare.

-può colpire anche le femmine. Come è possibile se è legata al cromosoma X recessivo? Nelle femmine eterozigoti ci sono delle zone in cui manca la Distrofina. Anche questo è un esempio di mosaicismo. Quindi generalmente le cellule eterozigote sono sane, ma potrebbe manifestarla: dipende dalla percentuale di cellule che presentano il gene X difetto non represso.

Front 14

lyonizzazione sbilanciata:

Back 14

I segni della malattia nella femmina si manifestano evidentemente quando si ha un fenomeno di Lyonizzazione sbilanciata, ovvero quando nella maggior parte delle cellule l’X represso è quello sano.

I segni della malattia si manifestano anche nel caso di sindrom di Turner (XO), dove appunto l’unico gene X esistente è quello malato.

Comunque anche in questo caso la fenomenologia presenta sintomi meno gravi che nel maschio affetto.

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Lyonizzazione bilanciata:

Back 15

Nella maggioranza delle cellule somatiche è silenziato uno dei 2 X (e quindi non sono silenziati in maniera omogenea 50%-50%).