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109 Cards in this Set
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pharmacologie
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Définition : Science qui traite des caractéristiques, des effets et de l'utilisation des médicaments (agents chimiques) et de leurs interactions avec l'organisme vivant.
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Principe actif
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Substance chimique d’origine naturelle ou de synthèse qui entraine des réactions currative, palliative ou préventive.
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Classification des médicaments (6)
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1. Législation (ANNEXE I, II, Pr, C, N..)
2. Origine (PA naturel, de synthèse..) BREVET 3. Nom chimique, commercial ou générique 4. Action pharmacologique 5. Fabricant 6. Tiers payeurs ex : assurance |
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Les branches de la pharmaco
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Pharmacodynamie
biopharmacie Pharmacocinétique (métabolites) toxicologie Pharmaco génétique |
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Pharmacodynamie
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devenir du médicament qui explique son effet thérapeutique (mécanisme d'action)
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Dose
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Masse
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Concentration
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masse / volume
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Temps
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temps écoulé après l'administration du med
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Temps pour atteindre l'état d'équilibre
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demi-vie X (5-7) = équilibre du médicament
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Courbe dose réponse : analyse
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Phase I : plateau atteinte dose seuil
Phase II : Approximation E 50 Phase III : |
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Pour comparer deux médicaments ..
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Courbe dose-réponse
DE 50 |
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Courbe de type quantal
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TOUT ou RIEN
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DL
DE 50 CE 50 Emax |
DL : dose létal
DE : dose efficace CE 50 : concentration pour 50% efficacité maximal E max : efficacité maximal |
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Les effets d'un médicament
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Thérapeutique
Secondaire Indésirable Toxique (chronique ou aigu) |
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Fenetre thérapeutique
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se situe entre le début de l’action (dose seuil thérapeutique) et la zone toxique du médicament
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Médicament avec une petite fenêtre thérapeutique
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digoxine
warfarin insuline phénytoine |
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Effet additif vs synergique
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additif : 1 + 1 = 2
synergique : 1 +1 > 2 |
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3 niveau de traitement préventif
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Primaire (population générale)
Secondaire (Population à haut risque) → Malaria chloroquine Tertiaire (deja malade) → convulsion chez un pte atteint d’épilepsie |
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types de traitement lors d'une maladie
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Traitement palliatif ou symptomatologique :
De substitution (dopamine) Modification du cours de la maladie Curatif (antibio) |
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Effet placebo
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penser être guéri = aide à la guérison
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Effet nocebo
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état psychologique qui diminue l'effet d'un médicament
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Allopathie
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combattre un mal par son contraire
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Homéopathie
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combattre un mal par sa cause
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BHE
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Cellules endothéliales spécialisées non-fenêtrées dont les jonctions serrées forment une barrière au transport de la majorité des substances entre les capillaires et les tissus cérébraux.
Il s’agit donc d’un interface entre le sang et le cerveau. La BHE exerce donc un fin contrôle sur ce qui entre ou sort du système nerveux central, incluant les médicaments. |
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Principales caractéristiques des cellules de la BHE
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• Jonctions serrées
• Peu de pinocytose • Absence de canaux transendothéliaux |
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Mécanisme d'action non-rélié aux récepteurs
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Propriété physicochimique : effet tampon local dans l’estomac
Propriété osmotique : laxatif appel eau dans gros intestin Propriété organolytique Propriété ionophorique Liaison avec des petites molécules |
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Qu'est-ce qu'un récepteur
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Récepteur : tout cible thérapeutique moléculaire
• Cytoplasmique • Membranaire • Enzyme • Protéine structurelle • ADN ou ARN |
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Force pour unir le médicament au récepteur
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• Hydrophile-hydrophobe
• Ionique • Pont H • Van der Wall |
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Types d'agoniste
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agoniste complet
agoniste partiel agoniste inverse |
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Type d'antagoniste
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Compétitif
In compétitif : -Allostérique -Irréversible |
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Benzodiazépine (mécanisme d'action)
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allostérique sur le site GABAa et permette la potentialisation de l’endogène GABA.
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Spécificité vs sélectivité
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Spécificité : Se lie à un seul récepteur majoritairement
Sélectivité : endroit ou agit dans le corps (si un type de récepteur présent dans plusieurs organes) UN SEUL EFFET BIOLOGIQUE |
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exemple spécifique vs sélectif
clozapine et citalopram |
Clozapine est peu spécifique (plusieurs récepteur)
Citalopram est très spécifique ISRS mais agit sur plusieurs récepteur dans le corps = effet secondaires |
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Coopérativité
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Liaison d'un ligand en favorise un autre
homotipique : A --> A hétérotipique : A --> B |
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Théorie des récepteurs
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6 postulats :
Tous récepteur sont identiques et indépendants PA lie à un seul récepteur à la fois Complexe forme # liaison chimique réversible Chaque combinaison contribue à part égale à l'effet Intensité de l'effet est proportionnel aux nombre de récepteur Médicament libre est toujours en excès |
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Ajout de Ariens à la théorie
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agoniste partiel
coefficient activité intrinsèque |
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KD
CE 50 |
KD : Concentration du médicament associé à 50% de l’occupation des récepteurs
très similaire au CE 50 |
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Équation clark/arien
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E / Emax = alpha X ( [D] / [D]+KD )
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Force de la théorie Clark/arien
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• Quantifie la relation med-recept
• Concept activité intrinsèque d’Ariens (Agoniste : complet, partiel, inverse) • KD facile à mesurer et à comparer |
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faiblesse de la théorie Clark/arien
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• Agoniste partiel
• Récepteur de réserve • Récepteur constitutionnellement actif (sans être active pour agoniste) • Caractère multifactoriel de la réponse au médicament |
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Importance de la théorie en pharmacie
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• Comparer des Rx selon le KD
• Mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie *Etre conscient des limites de la théorie |
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Saturation des récepteur : Mesure
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Ligand radio actif
Ligand froid soustraction ligand non-spécifique |
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B max
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Nombre total de récepteur
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Ki
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Concentration qui déplace 50% du ligand de référence
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Chemin signalisation cellulaire
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AGONISTE/RÉCEPTEUR → Transduction → Effecteur et second messager → effet
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Principaux second messager
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(l’AMP cyclique (AMPc), des phosphatidyl-inositols et de l’ion calcium Ca 2+
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Récepteurs transmembranaires couplé aux protéines G
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Liaison du ligand = changement de conformation du récepteur
Liaison récepteur et protéine G (activation) Protéine G activé se lie aux protéines effectives (AC) **(AC) crée AMPc Cascade d'évènement causé par second messager (AMPc) |
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4 familles de protéine G
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Gs : stimule l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur.
Gi : inhibe l’adénylate cyclase suite à son activation par le récepteur. Go : agit sur des canaux ioniques Ca2+ suite à son activation par le récepteur. Gp : agit sur la phospholipase C suite à son activation par le récepteur. |
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Avantages de connaitre les cascades enzymatique en pharmacologie
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**En connaissant la cascade, il est possible de cibler spécifiquement un élément pour inhiber son action sans cause trop d’effet secondaires non-sélectif.**
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Récepteur transmembranaire couplé à une activité enzymatique
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Souvent ligand forte taille (insuline,facteur croissance)
Kinase/phosphorylase |
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Concept des kinases et de phosphorylation
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- Ajout d’un P
- Retrait d’un P - Active/Inactive - Cible médicamenteuse |
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Récepteurs transmembranaires couplé à des canaux inoqiues (ionotropique)
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Ce sont des protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui s’active suite à la liaison d’un ligand. Ces récepteurs-canaux existent généralement sous trois états différents : fermé, ouvert ou inactivé.
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types de récepteur-canaux ionotropique
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Ex : Récepteurs GABAA, NMDA, AMPA, glycinergiques, nicotiniques, 5-HT3, etc.
Acétylcholine/nicotine (dépendance) |
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Récepteurs transmembranaire couplé à des canaux ioniques voltage-dépendant
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Différence de potentiel change la conformation 3D de la protéine qui laisse passer les ions
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Récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques : facteurs de transcription
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Fixation à l'ADN
Moduler l'expression des gènes Facteur de transcription Long délai d'action Ligand assez liposoluble (membrane) |
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Transporteur transmembranaire
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Transport passif :
Diffusion simple diffusion facilité Transport actif : ABC Co-transport |
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Inhibiteur de pompes ionique
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Digoxine(Na/K)
Losec (H/K) |
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Importance ABC
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BHE
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Transporteur ou site de recapture
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Ce sont les plus importants transporteurs en pharmacie. Ces protéines transmembranaires recaptent généralement des neurotransmetteurs largués dans la fente synaptique.
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Définition d'inhibiteur enzymatique
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qui diminue la vitesse d'une réaction catalysée par un enzyme
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Comment agit un inhibiteur enzymatique
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empêche la fixation du substrat sur le site actif
changement de conformation = inactivation |
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Comment calculer Ki (inhibition enzymatique)
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En faisant un courbe de Michaelis-Menten à chaque nouvelle concentration (long…)
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Calculer CI50
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Mesure du Vmax à différent concentration d’inhibiteur
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Équation du Ki
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Ki = [E] X [I] / [EI]
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3 types d'inhibiteur
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Compétitif
Incompétitif Non-compétitif |
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3 classe d'inhibiteur non-compétitif
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- Allostérique
- Irréversible - Pseudo-irréversible |
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Qu'est-ce qu'un inhibiteur incompétitif
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ou anti-compétitifs : ces inhibiteurs se lient au complexe enzyme/substrat et ne peuvent se lier sur l’enzyme libre
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Facteurs influençant la réponse aux médicaments
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Age
Sexe Poids État de santé Facteur génétique (pharmacogénétique) Idiosyncrasie OU intolérance (réactions indésirable propre à chaque individu sans cause connue..) |
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Allergie médicamenteuse
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Système immunitaire : anticorps IgE
Pseudo-allergique (sans intervention système immun.) Inflammatoire à complexe immun Inflammatoire à complexe immun mal précisé |
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Symptôme allergie IgE
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a) Urticaire et angioedème, rash cutané d'une autre nature.
b) Troubles digestifs (nausées, crampes abdominales, vomissements, diarrhées). c) Troubles respiratoires (toux, dyspnée, éternuements, congestion nasale, prurit oculaire). d) Chute de la pression artérielle, palpitations, et rarement un décès. |
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Symptome pseudo-allergie
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meme que l'allergie
-Urticaire et angodème, rush cutané -trouble digestifs -troubles respiratoire -chute de pression artérielle, palpitation et décès |
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symptôme réaction inflammatoire à complexe immun
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Température, arthrite, augmentation des ganglions, rash cutané, pétéchies et ecchymose
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Les types d'interactions médicamenteuse
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pharmaceutique
nutraceutique pharmacodynamique pharmacocinétique |
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intéraction pharmaceutique
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Nature physioco-chimique entre deux éléments
Ex : Tétracycline & Lait Anti-acide et prednisolone |
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interaction nutraceutique
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Avec un aliment &physico-chimique
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Pharmacodynamique
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« mécanisme d’action »
C'est la réduction ou la potentialisation de l'effet d'un médicament par un autre médicament sans que la concentration du médicament ne soit altérée au site d’action. |
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Pharmacocinétique
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Abosrption (ralentissement ou accélération de la mobilité intestinal par med.)
Distribution Métabolisme (isoenzyme et cytochrome) Élimination (compétitin au niveau des reins) |
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Exemple d'interaction pharmacocinétique
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Ex : Lopéramide et P-glycoprotéine (permet le passage du lopéramide à la BHE = dépression respiratoire)
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Tolérance vs tachyphylaxie
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meme réaction, seulement le temps est différent. beaucoup plus rapide pour tachy
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Définition tolérance
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La tolérance pharmacologique se définit par une diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée
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exemple de tachyphylaxie
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vasoconstriction diminue suite à l’application topique répété des stéroïdes
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Tolérance métabolique
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Diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée par induction d’une enzyme qui métabolise le médicament (ex : phénytoïne).
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tolérance cellulaire
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Diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée par désensibilisation ou internalisation des récepteurs
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Tolérance cellulaire : 3 facons
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1. Up régulation de la voie de signalisation de l’AMPc
La neurone devient plus excitable et répond moins à l’action inhibitrice des agents opioïdes 2. Désensibilisation/internalisation des récepteurs opioïdes Hausse de la phosphorylation Diminution de l'efficacité du couplage récepteur-protéine G 3. Hausse du potentiel excitateur des opioïdes Upregulation des voies de signalisation couplées aux protéines Gs. Cela entraîne la hausse des concentrations d'AMPc 4. |
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Comment désensibilisé une cellule
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• Endocytose (la cellule réintègre les récepteurs).
• Diminution de synthèse (la cellule produit moins de récepteurs). • Augmentation de la dégradation (la cellule métabolise plus rapidement ses récepteurs). • Changement au niveau de la signalisation (la transduction est altérée) • Découplage fonctionnel/phosphorylation/arrestine |
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Sensibilisation
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l’inverse de la tolérance
implique que l’effet d’une même dose augmente suite à l’administration chronique d’un médicament. |
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Exemple des beta-bloqueur sur faiblesse cardiaque
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Cœur est faible =
Augmentation d’épinéphrine par le système nerveux sympatique. Courte période : augmente le volume sanguin pompé Longue période : Désensibilisation des récepteur B-adrénergique Utilisation des B-bloqueur : Rétrocontrôle positif Augmentation de la sensibilité |
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Conséquence du mode d'administration
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Pulsatil (BID) ou Continue
donne un sensibilisation ou désensibilisation |
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Dépendance (désir vs besoin)
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Désir : psychologique, n’agit pas sur le système de contrôle rétro positif (Cannabis, chocolat..)
Besoin : système de contrôle rétro positif (Cocaine,nicotine..) |
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dépendance (physique vs psycho.)
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physique : symptômes sevré après quelques jours
psychologique : mental, ne pourrait jamais s'estomper |
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chronopharmacie
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Donner la médication pour qu’elle agisse au « pic »
Ex : Pression artérielle est très élevé le matin, donné médication en conséquence Prednisone le matin pour associer au pic de libération de glucocorticoïde |
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Biotechnologies
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l'ensemble des méthodes et des techniques qui utilisent comme outils des organismes vivants (cellules, bactéries, levures, etc.) ou des parties extraites de ceux-ci (séquence d’ADN, enzymes, etc).
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Types de biotechnologies
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- Protéines recombinante
- Anticorps monoclonaux o Chimérique o Humanisé o Humain |
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Infliximab
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agit sur TNA alpha
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Comment administrer anticorps monoclonaux
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Injection seulement,
demi-vie courte = fréquente injection ne traverse pas BHE (trop grosse molécule) |
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Thérapie génique
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La thérapie génique vise à intégrer (transfecter) un gène dans des cellules. Ceci peut servir à remplacer un gène défectueux, par exemple. (In vivo VS Ex vivo)
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Thérapie antisens
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Fragment d’ADN qui se colle au fragment d’ARN messager complémentaire. Résultat de plus en plus convaincant.
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ARN interférence
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En somme, l'approche RNAi est un type de thérapie antisens qui utilise des petits bouts d'ARN tandis que la thérapie antisens "classique" utilise des bouts d'ADN.
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Les phases de découverte d'un médicament
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Phase préclinique
Phases clinique (4) |
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Phase préclinique : caractéristiques
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• Identification de la cible thérapeutique
• Découverte d’un principe actif potentiel • Pharmacologie expérimentale • Toxicologie • Pharmacocinétique |
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phases cliniques : 4 types
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• 1 – Innocuité et métabolisme (personnes saines)
• 2-éfficacité sur de petites populations (malade) • 3-Essai thérapeutique à grande échelle chez une population malade • 4-Commercialisation et pharmacovigilance |
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Générique
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Lorsque le brevet est terminer
nécessite étude bioéquivalence ASC |
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biogénérique
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bio-technologie
nécessite nouvelles essai cliniques PBU |
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Évaluation de l'effet thérapeutique d'un médicament
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In vitro : puissance en fonction des concentrations
In vivo : Cinétique plasmatique Toxicologie Modèle animal de maladie humaine (souris transgénique) Étude épidémiologique Essai clinique |
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types d'étude épidémiologique
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Rétrospective : retour sur cas du passé
Prospective : suivi d’un groupe de gens |
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Critères d'évaluation de données
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3 classes
1 moins bon 3 meilleur |
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Niveau de recommandation
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A à E
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exemple de mécanisme d'action : parkinson
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Lévodopa & med anti effet indésirable
Anticholinergique chirurgie deep brain simulation patch vs médication |
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alzheimer
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cibles
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