Farmacologia 4

Front 1

Grupo I

Back 1

Proteínas com função enzimática ou reguladora
Ia - substituem proteína insuficiente/anormal

Ib - estimulam via de sinalização existente

Ic - providenciam nova função/atividade

Front 2

Grupo II

Back 2

Proteínas que atuam em alvos específicos

IIa - interferem com moléculas/organismos específicos

IIb - transportadores de outros compostos

Front 3

Grupo III

Back 3

Vacinas proteicas
IIIa - protegem contra agente estranho prejudicial

IIIb - tratamento de doenças autoimunes

IIIc - tratamento de doenças oncológicas

Front 4

Grupo IV

Back 4

Proteínas usadas como meios de diagnóstico

Front 5

Vias de administração da insulina

Back 5

Subcutânea

Intravenosa (só insulina regular)
Intramuscular

Front 6

Insulinas Aspart, Glulisine e Lispro

Back 6

Ultra-rápidas - administradas em bólus
Onset 10-15min

Peak 1-1.5h

DA 3-5h

Front 7

Insulina regular

Back 7

Rápida - administrada em bólus
Onset 30-45min

Peak 2-3h

Duração 6.5h

Front 8

NPH
(Neutral protamine hagerdon)

Insulina Lente

Back 8

Insulinas de ação intermédia

NPH - Adiciona-se protamina

Lente - Adiciona-se zinco em excesso

Onset 1-3h

Peak 5-8h

DA 14-18h

Front 9

Detemir

Back 9

Insulina de ação lenta

Liga-se à albumina e liberta-se lentamente

Adiciona-se uma cadeia de ácido gordo

Onset 1-2h

Peak 8-10h

DA 12-24h

Front 10

Glargina

Back 10

Insulina de ação lenta com microcristais

Precipita lentamente na corrente sanguínea

É formulada a pH ácido e só precipita a pH fisiológico (mas não fica ativa - ativação pH = 6.7)

Adiciona-se 2 argininas ao terminal carboxílico da cadeia beta

Onset 1-2h
SEM PEAK EFFECT

DA 22-24h

Front 11

Degludec

Back 11

Insulina de ação lente, de administração OD

Conjugação com ácido hexadecanedoico

Onset 1-2h

SEM PEAK EFFECT

Duração 22-42h

Front 12

Ultralente

Back 12

Insulina de ação lenta
Adiciona-se cristais de zinco

Onset 1-2h

SEM PEAK EFFECT

DA 22-24h

Front 13

Peak effect

Back 13

Efeito de pico de concentração muito marcado, estando por isso associado a fármacos de rápido início de ação (onset) e curta duração

Insulinas com peak effect são usadas em situações de emergência (ex: insulina regular)

Front 14

Fator de coagulação IX

(fármaco de substituição)

Back 14

Fármaco do grupo Ia
Utilizado em doentes com hemofilia

Front 15

Adenosina desaminase

Back 15

Fármaco do grupo Ia

Utilizado em imunodeficiência associada a défice de adenosina desaminase (ADA) - doença autossómica recessiva

Front 16

Albumina
(fármaco de substituição)

Back 16

Fármaco do grupo Ia

Utiliza-se em doenças como:
- síndrome nefrótico

- choque hipovolémico, hemorragia massiva

- doença hepática

Front 17

Eritropoetina
(fármaco de substituição)

Back 17

Fármaco do grupo Ib

Utilizado em anemia e mielodisplasia, muitas vezes associadas a quimioterapia (terapêutica conjugada)

Front 18

FSH recombinante

Back 18

Fármaco do grupo Ib

Utilizado em tratamentos de fertilidade

Front 19

Alteplase

Back 19

Fármaco do grupo Ib

Agente fibrinolítico que ativa t-PA

Utilizado em doenças trombóticas, AVC

Front 20

Calcitonina de salmão

Back 20

Fármaco do grupo Ib

Reduz a atividade osteoclástica

Utilizado para tratar a osteoporose

Front 21

Colagenase

Back 21

Fármaco do grupo Ic

Degrada colagénio em zonas necróticas

Utilizado para tratar queimaduras extensas, úlceras dérmicas

Front 22

Anticorpo monoclonal (mAb)

Back 22

Tipo celular produzido a partir de uma única célula mãe, que dá origem a múltiplos clones, de especificidade elevada e manufatura cara mas mais barata que a dos pAbs
Na sua produção usam-se modelos murinos (ratos)

Terapêutica com mAbs é imunológica PASSIVA

Tempo de semivida em humanos: 21 dias

Front 23

Anticorpo policlonal (pAb)

Back 23

Mistura heterogénea produzida a partir de várias células mãe, que originam linhagens produtoras de clones
Manufatura cara (mais que mAbs)
Na sua produção usam-se ovelhas e coelhos

Front 24

Hibridoma

Back 24

Célula imortal e produtora de anticorpos específicos, resultante da fusão de um linfócito B esplénico do espécime imunizado com o antigénio (confere especificidade) e de uma célula de mieloma (confere imortalidade)

Front 25

mAb murino

Back 25

Produzido a partir de um hibridoma murino

Não apresenta nenhuma região humana

Elevada imunogenicidade

Sufixo - mumab

Front 26

mAb quimérico

Back 26

Produzido a partir de um hibridoma murino, através de engenharia genética

Toda a sua estrutura é humana exceto a região variável (Fab)

Pouca imunogenicidade

Sufixo - ximab

Front 27

mAb humanizado

Back 27

Produzido a partir de um hibridoma murino, através de engenharia genética
Toda a sua estrutura é humana exceto a região hipervariável
Pouca imunogenicidade

Sufixo -zumab

Front 28

mAb humano

Back 28

Produzido a partir de um hibridoma humano, através de engenharia genética
Toda a sua estrutura é humana

Pouca imunogenicidade

Sufixo -humab

Front 29

Efeitos adversos dos mAbs

Back 29

Hipersensibilidade

Trombocitopenia

Anemia hemolítica

Vasculite

Broncoespasmo

Dispneia

Infeção

Tumor lysis syndrome (TLS)
Cytokine release syndrome (CRS)

Front 30

Cytokine release syndrome
(CRS)

Back 30

Complicação imediata da administração de uma infusão de anticorpos

Sintomas de inflamação sistémica (hipotensão, febre, arrepios)

Apresenta três estágios:

1 - flu-like syndrome (vacinas, mAbs)

2 - acute cytokine syndrome (mAbs)

3- cytokine storm (TGN 1412 - med experimental) - LETAL

Front 31

Interação metatrexato - adalimumab

Back 31

Metatrexato é um antineoplásico clássico que inibe o metabolismo do ácido fólico

Diminui a clearance do adalimumab

Front 32

Interação ciclosporina - basiliximab

Back 32

Ciclosporina é um antineoplásico clássico usado em transplantes que atua como imunossupressor

O basiliximab aumenta a concentração plasmática da ciclosporina

Front 33

"Naked" mAbs

Back 33

mAbs não conjugados, molécula isolada

mAbs são pouco eficazes por si sós, pelo que são sempre administrados em terapia conjugada

Pertencem a grupo I dos mAbs

Front 34

mAbs conjugados

Back 34

mAbs associados a outros agentes/compostos
Podem ser de três tipos:

- radiolabeled/radioimunoconjugados

- chemolabeled

- imunotoxinas

Podem pertencer aos grupos II e III dos mAbs

Front 35

mAbs grupo I

Back 35

"Naked" mAbs

Antagonistas não alostéricos dos recetores EGF (cetuximab)
Também antagonistas de recetores HER2

(transtuzumab) e TGF-alfa

Todos são recetores tirosina cinase muito expressos em células neoplásicas

Pertencentes ao grupo IIa

Front 36

mAbs grupo II

Back 36

mAbs conjugados

Inibidores da angiogénese - antagonistas dos recetores VEGF (tirosina cinase)

Bevacizumab

Pertencentes ao grupo IIa

Front 37

mAbs grupo III

Back 37

mAbs conjugados

Tumor-specific mAbs

Usados em doenças hematológicas malignas, como a leucemia mielóide aguda (AML) e linfoma não Hodkin de células B (NHL)

Transportam toxinas ou agentes radioativos que destroem células com marcadores específicos (CD33 e CD20 respetivamente)

Front 38

Gemtuzumab

Back 38

Tumor-specific mAb (grupo III, IIb)

Combina-se com ozogamicin (toxina) - formam complexo de imunotoxina

Ataca células CD33+ na leucemia mieloide aguda

Front 39

Tositumumab

Back 39

Tumor-specific mAb (grupo III, IIb)

Combina-se com agente radioativo

Ataca células CD20+ em linfoma não Hodgkin

Utilizado após rituximab (terapia + comum para NHL)

Front 40

Cetuximab

Back 40

Naked mAb (grupo I, IIa)
Antagonista EGFR

Usado para:

- non small cell lung cancer

- head and neck cancer

- cancro colorretal

- cancro pâncreas

Front 41

Transtuzumab

Back 41

Naked mAb (grupo I, IIa)

Antagonista HER2

Usado para:

- cancro da mama

- cancro do ovário

- head and neck cancer

Front 42

Alvos terapêuticos da artrite reumatoide

Back 42

Citocinas pró-inflamatórias produzidas por macrófagos

TNF-alfa

Recetores de isoleucina-6

Front 43

Infliximab

Back 43

mAb grupo IIa

Fármaco anti TNF-alfa

Administra-se de 2 em 2 meses via IV

Usado para tratar:

- artrite reumatoide

- espondilite aquilosante

- psoríase

- colite ulcerosa e doença de Crohn

Front 44

Adalimumab

Back 44

mAb grupo IIa

Fármaco anti TNF-alfa

Administra-se 1x/semana via subcutânea

Usado para tratar:

- artrite reumatoide

- psoríase

- doença de Crohn

Front 45

Tocilizumab

Back 45

mAb grupo IIa

Fármaco anti recetores IL-6

Administra-se 1x/mês via IV

Usado para tratar:

- artrite reumatoide

- mieloma múltiplo

- cancro da próstata

Front 46

Golimumab

Back 46

mAb grupo IIa

Fármaco anti TNF-alfa

Usado para tratar:

- artrite reumatoide

- psoríase

- colite ulcerosa

Front 47

Rituximab

Back 47

Naked mAb (grupo I, IIa)

Anticorpo anti proteína CD20, muito expressa em neoplasias de células B

Usado para tratar:

- linfoma não Hodgkin B

- leucemias

- rejeição de transplantes

- artrite reumatoide

Front 48

Omalizumab

Back 48

mAb grupo IIa

Anticorpo anti IgE

Usado para tratar:

- asma(não responde a corticosteroides)

- urticária crónica espontânea (não responde a anti-histamínicos)

Front 49

Bevacizumab

Back 49

Naked mAb (grupo II, IIa)

Inibidor da angiogénese, antagonista de recetores VEGF

Usado para tratar:

- cancro colorretal

- cancro do ovário

- renal cell carcinoma

- non small cell lung cancer

- cancro da mama avançado (stage IV)

a VEGeterian BEAVer likes CORN

Front 50

Caraterísticas dos biofármacos

Back 50

Elevado peso molecular (>16kDa)

Hidrofílicos
Instáveis a pH baixo

Moléculas de grandes dimensões

Front 51

Vias em que a administração de biofármacos não é possível

Back 51

Qualquer via entérica (ex: oral - enzimas pancreáticas, pH gástrico)

Via transdérmica (proteases da pele)

Front 52

Vias de administração possíveis para os biofármacos

Back 52

Subcutânea (preferencial)

Intramuscular

Intravenosa

Inalatória (só VASOPRESSINA)

Front 53

Absorção de biofármacos

Back 53

Proteínas são absorvidas para a circulação linfática (moléculas grandes e pesadas)

Ligam-se à alfa-macroglobulina

Quanto mais tempo permanecem nos linfáticos, mais se degradam (menor a biodisponibilidade - varia de 24 a 95%)

Depois são transferidos para a circulação sistémica

Front 54

Parâmetros PK dos biofármacos

Back 54

Tmáx e Emáx são atingidos muito depois do Cmáx

Front 55

Volume de distribuição dos biofármacos

Back 55

Vd baixo, pois as moléculas são grandes e hidrofílicas (V varia entre 50 e 200 mL/Kg)

Front 56

Uptake dos biofármacos

Back 56

Endocitose mediada por recetor (processo seletivo)
Quando esta está saturada, ocorre pinocitose (processo não seletivo)

Front 57

Eliminação dos biofármacos

Back 57

Bílis (ex: insulina)

Renal

- Pequenos péptidos podem ser excretados ou reabsorvidos como aa

- Proteínas são reabsorvidas como aa

Front 58

Fatores que afetam a PK dos biofármacos

Back 58

Frequência da administração

Imunogenicidade

Taxa de administração

Concentrações endógenas