Esma_Erfelijke Aspecten Van Neuro-Endocriene Tumoren

Front 1

Wat zijn Neuro endocriene tumoren?

Back 1

Neoplasmata ontstaan vanuit de neuro endocriene cellen van het diffuse endocriene systeem

De neuro endocriene cellen geven hormonen of neurotransmitters af (voorbeelden: serotonine, tachykinine, neuropeptiden en insuline)

Goedaardig tot zeer kwaadaardig
“Oude” benaming: carcinoïd

Kunnen overal in het lichaam ontstaan. Voorkeursplaatsen:
Darm (appendix)
Pancreas
Thymus
Maag

Front 2

Meest voorkomende localisaties van neuro-endocriene tumoren?

Back 2

1. Longen
2. Lever
3. Colon
4. Appendix
5. Maag
6. Dunne darm
7. Rectum

Front 3

Wat zijn paragangliomen?

Back 3

Ontstaan vanuit de paragangila
Ontstaan vanuit de embryonale neurale lijst
zijn deel van het sympatische zenuwstelsel
Functioneren als chemoreceptoren

Front 4

Hoe kun je paragangiomen onderverdelen?

Back 4

- Hoofd Hals paragangliomen
- Feochromocytomen (tumoren in de bijnier die (meestal) catecholaminen uitscheiden
- Overige lokalisaties (indien uitscheiding van catecholaminen dan wordt ook wel gesproken van extra adrenerg feochromocyroom

Front 5

dd neuro-endocriene tumoren

Back 5

1. Sporadisch optredend
2. Syndromaal:
a. MEN 1
b. MEN 2
c. Von Hippel Linsdau syndroom
d. Familliaire carcinoiden / NETs
e. Neurofibromatose/tuberosclerose

Front 6

MEN 1

Back 6

1 Bijschildklieradenomen (hyperparathyreoidie)
2. Bijnieradenomen
3 Pancreas adenomen (plus duodenum)
4 Hypofyse tumoren
4 NETs thymus long en maag

Front 7

MEN2

Back 7

Medullair schildkliercarcinoom (MTC)
Feochromocytoom

a: + hyperparathyreoidie
b: + neurinomen,
+ Marfan habitus
+ Intestinale gangliomen

Front 8

Wanneer zet je screening in op MEN1/MEN2?

Back 8

MEN1: vanaf 5/6 jaar
MEN2: gedifferentieerd vanwege verschillende genotype/fenotype relaties

Front 9

MEN 2b

Back 9

- Grootste risico, MTC vaak al voor het eerste levensjaar
- Indien geen preventieve ingreep gemetastaseerde ziekte tussen 10 en 15/20 jaar.
- Vroege signalen:
a. Verdenking Hirschprung
b. Neurinomen oraal
c. Fenotype?

Front 10

Wat zijn typische geassocieerde tumoren bij Ziekte van Von Hippel Lindau?

Back 10

Typische geassocieerde tumoren bij VHL zijn:
Hemangioblastomen van de retina, cerebellum en myelum
Feochromocytomen
Niercel carcinomen (RCC)
Saccus endolymfaticus tumor
Multipele cysten in pancreas (lever)

Front 11

Waarom is de von hippel lindau syndroom vooral een klinische diagnose?

Back 11

Omdat bij dna diagnostiek een 95% mutatie detectie kans is bij klinische diagnose.

Front 12

Wat is de klinische diagnose bij Von Hippel Lindau syndroom?

Back 12

Typische VHL tumor icm positieve fam anamnese
OR
Negatieve familieanamnese bij een patient met 2 of meer hemangioblastomen of een hemangioblastoom icm met een andere typische VHL tumor

Front 13

Wat is de Surveillance voor mutatie dragers of 50% risico dragers bij von Hippel Lindau syndroom?

Back 13

vanaf 5 jaar: , jaarlijks oogheelkundig onderzoek

Vanaf 10 jarige leeftijd
1. jaarlijks controle door de kinderarts en later de internist,
a. bepaling van de bloeddruk,
b. bepaling in bloed van creatinine en catecholamines,
c. bepaling in 24 uurs urine van catecholamines en metanefrines en
d. een echo van de bovenbuik, alvleesklier en lever.

Vanaf 15 jarige leeftijd iedere 2 jaar een MRI van de kleine hersenen en het ruggenmerg

Eventueel een MRI van de bovenbuik en binnenoor, een audiogram en neurologisch onderzoek

Front 14

Hoofd hals paraganglioom eigenschappen

Back 14

a. Multicentrisch
b. Groot
c. Jong
d. Familiair
e. Multiple

Front 15

Welke genen geven grootste risico op hoofd hals paragangliomen en op feochromocytomen

Back 15

SDH genen (daarom deze genen onderzoeken)

Front 16

Risico’s SDH genen

Back 16

i. Paragangliomen hoofd hals gebied
ii. Sympatische paragangliomen thoracaal abdominaal in het bekken
iii. Feochromocytoom

Front 17

Start leeftijd surveillance HH paragangiomen

Back 17

i. SDHD: vanaf 10 jaar voor de vroegste manifestatie in de fam.
ii. SDHB: 10 jaar. Ook renaal cel carcinoom screening
iii. SDHA: tentminste 10 jaar voor de vroegste manifestatie in de familie
iv. SDHC/SDHAF2: idem

Front 18

Feochromocytoom, hoeveel procent is erfelijk?

Back 18

Ongeveer 25-30% is erfelijk bepaald.

Grootste deel wordt toegebracht naar vhl mutatie gevolgd door men2.

Front 19

Is er voor een feochromocytoom dna diagnostiek beschikbaar?

Back 19

Feochromocytoom kan onderdeel uitmaken van diverse tumorsyndromen.

DNA diagnostiek is beschikbaar voor 10 verschillende genen, 7 voor syndromale vormen en 3 voor familiaire vormen

Front 20

Hoe wordt de diagnose feochromocytoom gesteld?

Back 20

Op basis van klinische verschijnselen
(evt biochemie waarna op indicatie beeldvorming)

Front 21

Wat is de klassieke trias van een feochromocytoom?

Back 21

1. Palpitaties
2. Hoofdpijn
3. Diaphorese

Front 22

Hoe bepaal je of genetische diagnostiek zinvol is bij feochromocytoom?

Back 22

1. Familiair voorkomen
2. Verschijnselen van de syndromale vormen bij de patient of in diens familie

Front 23

Welke aandoeningen geven een risico op feocrhomocytomen?

Back 23

1. Von Hippel Lindau
2. MEN2
3. Neurofibromatosis
4. Erfelijk paraganglioom

Front 24

Verwijscriteria feochromocytoom

Back 24

Aanwijzingen voor familiair feochromocytoom
Aanwijzingen voor (bepaalde) syndromale oorzaak
Vroege en/of bilaterale manifestatie van feochromocytoom
Multipele feochromocytomen, al dan niet extra-adrenaal al dan niet in combinatie met paragangliomen
Maligne feochromocytoom
Karakterisering van het feochromocytoom (zie ook figuur )

Front 25

DNA diagnostiek feochromocytoom

Back 25

1. Sequentiele DNA diagnostiek

2. Het gebruik van gen panels/targetted array
SDHD, B, C, AF2, A, TMEM127, MAX, RET, VHL, NF

3. Whole Exome (Genome) diagnostische methoden

Front 26

Hoeveel procent van de hypofysetumoren heeft hormoon overproductie?

Back 26

75%

Front 27

Wat zijn voorbeelden van syndromale hypofyse tumoren?

Back 27

MEN 1
Carney complex
Familial Isolated Pituitary Adenomen (FIPA)

Front 28

Wat houdt het carney complex in?

Back 28

1. Spotty skin, pigmentation
2. Cutaneous myxomas
3. Cardiac myxomas
4. Mammary myxomas
5. Testicular tumors
6. Schwannomas
7. GH secreting pituitary tumor
8. PPNAD (primary pigmented adrenocortical disease)

Front 29

Geneticiteit carney complex?

Back 29

PRKAR1A-gen, gelegen op chromosoom 17
30% de novo mutatie
Genetisch heterogeen
linkage bij aantal familie met locus op #2

Front 30

Wanneer is sprake van FIPA (familial isolated pituitary adenomen)?

Back 30

Hypofyse tumoren vastgesteld bij 2 of meer familieleden (meestal in 1e of 2e graad)

Intra-familiaire heterogene endocriene manifestaties (van de hypofyseadenomen)
Homogene manifestatie echter ook beschreven
prolactine, groeihormoon, ACTH of NFA

Front 31

Familiaire Hypofyse Tumoren, in welk gen in 15-30% van de gevallen een mutatie?

Back 31

In het AIP gen.

Front 32

Wanneer verwijzing naar klinische genetica bij hypofyse tumor?

Back 32

Een positieve familieanamnese voor hypofysetumoren
Een positieve familieanamnese voor endocriene tumoren
Endocriene tumoren in de voorgeschiedenis, met name adenomen van de bijschildklier of (neuroendocriene) tumoren in de pancreas.
Andere goedaardige (myxomateuze) tumoren in de voorgeschiedenis en/of Pigment­afwijkingen op de huid of mucosae
Een hypofysetumor (met name een macro-adenoom) op jonge leeftijd (<30 jaar)
Histologische kenmerken van de tumor als grootte, invasieve groei, ongebruikelijke combinaties van tumorproductie, zeker wanneer gecombineerd met criterium 5.

Front 33

Wat is het doel van genetische counseling?

Back 33

1 voor de patient, omdat er mogelijk verhoogd risico is op andere maifestaties van het ziektebeeld
2. Voor de familie

Front 34

Wanneer genetische counseling?

Back 34

1 Autosomaal dominante aandoeningen, dus met 50% kans op doorgeven of doorgekregen hebben van het gen met de mutatie
2 Mogelijkheden voor vroegtijdige detectie en behandeling

Front 35

Carney Complex Wat doe je Na het stellen van de diagnose?

Back 35

Stadiering van het beeld:
Hormonale screening van bijnieren, schildklier, hypofyse
Echo schildklier bij jongeren, op volwassen leeftijd opsporend vermogen niet duidelijk
Screening myxomateuze afwijkingen (hart, borsten, cutaan subcutaan, typische manifestaties: oogleden, externe gehoorgang, tepels)
Mannen: echo van de testes
Vrouwen: echo van de ovaria (eenmalig)

Genetische counseling

Front 36

Carney Complex, wat doe je aan screening voor mutatiedragers?

Back 36

Voor de puberteit:

Echocardiogram (jaarlijks, halfjaarlijks indien cardiaal myxoma is vastgesteld)
Jaarlijks controle puberteitskenmerken, echo testes

Na de puberteit (en volwassen leeftijd):

Echocardiogram (jaarlijks, halfjaarlijks indien cardiaal myxoma is vastgesteld)
Jaarlijks echo testikels
Echo schildklier (na basis evaluatie op indicatie)
Transabdominale echo ovariae (na basis evaluatie op indicatie)
jaarlijks cortisol
jaarlijks serum IGF-1

Op indicatie onderzoek naar:

Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease
Gigantisme/acromegalie, Hypofysetumoren
Psammomatous Melanotic Schwannoma

Front 37

FIPA screening

Back 37

Voor gendragers of eerstegraads verwanten bij niet informatieve families:

Eenmaal per 2 tot 3 jaar een MRI scan van de hypofyse
Op indicatie hormonale screening
Overweging om dit te doen vanaf 10 jaar
Overweging om dit te stoppen vanaf 40 jarige leeftijd

Front 38

Conclusies

Back 38

In toenemende mate worden genetische oorzaken voor familiaire hypofysetumoren en tumorsyndromen gevonden

Het beleid voor familieleden at risk begint zich af te tekenen

Front 39

DNA diagnostiek

Back 39

MEN1 en AIP

Gerichte diagnostiek afhankelijk van de klinische aanwijzingen

WGS/WES

Front 40

Overall

Back 40

Neuro endocriene tumoren en paragangliomen zijn (zeldzame) tumor beelden die in nog zeldzamere gevallen onderdeel zijn van een syndromaal of familiair beeld

Aanwijzingen die aanleiding geven tot DNA diagnostiek

Voor- en nadelen van DNA diagnostiek

In volgelvlucht een aantal syndroombeelden