Antiparkinsonmittel

Front 1

Behandlungoptionen
- Ersatz des Dopamins (Substitutionstherapie)

Back 1

L-DOPA, meist kombiniert mit peripher wirkenden Dopadecarboxylase-Hemmern: Benserazid, Carbidopa
Agonisten am D2 -Rezeptor:
Bromocriptin, Pramipexol,….

Front 2

Behandlungoptionen
- Verstärkung der L-DOPA-Wirkung

Back 2

MAO-B-Hemmer: Selegilin ( = Deprenyl)
COMT-Hemmer: Entacapon

Front 3

Behandlungoptionen
- NMDA-Antagonismus

Back 3

Amantadin
Memantin

Front 4

Behandlungoptionen
- Anticholinergika:

Back 4

Benzatropin, Trihexyphenidyl, Biperiden

Front 5

Biosynthese des Dopamins

Back 5

Tyrosin → „Tyrosinhydroxylase“ → L-DOPA → „Dopadcarboxylase“ → Dopamin

Front 6

Levodopa

Back 6

Wirksamstes und wichtigstes Parkinsonmedikament!!
Mechanismus: gelangt durch Aminosäure-Transporter ins ZNS, wird durch Decarboxylase in Dopamin decarboxyliert
Wirksamstes Monotherapeutikum, meist mit einem nur peripher wirkenden Decarboxylasehemmer (Carbidopa oder Benserazid) kombiniert.

NW: Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotension, Halluzinationen, Verwirrtheitsszustände

Front 7

Levodopa (nach 3-5 Jahren)

Back 7

Nach 3-5 Jahren Anwendung:
Wirkungseinschränkungen: Wirkdauer verkürzt sich, Wirkungsausmaß verringert
Wirkungsfluktuationen: Patienten fluktuieren zwischen Perioden guter und schlechter motorischer Funktion („on“ und „off“ Phasen),
Dyskinesien: choreatisch-schnelle oder dystonisch-langsame unwillkürliche Bewegungen der Extremitäten und der orofacialen Muskeln (Lebensqualität↓stark)

Front 8

Decarboxylasehemmer

Back 8

Carbidopa
Benserazid

Um zu verhindern dass Levodopa auch außerhalb des Gehirns zu Dopamin (sowie Adrenalin und NA) umgewandelt wird (unterwünschte NW)
Können nicht durch Blut-Hirn-Schranke!! (enzym wird nur außerhalb des ZNS blockiert)

Front 9

Dopamin Agonisten

Back 9

Ropinirol Pramipexol, Bromocriptin, Pergolid, Cabergolin

= Agonisten der postsynaptischen D2 Dopamin.-Rez.
Mechanismus: stimulieren direkt Dopamin Rezeptoren (hauptsächlich D2 )
Nicht von enzymatischer Umwandlung abhängig
Längere t1/2 als Levodopa, kein oxidativer Metabolismus (trotzdem schwächer wirksam)

Können zu Beginn der Krankheit alleine, später in Kombination mit geringen Dosen von L-Dopa eingesetzt werden.

NW: Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotension, Halluzinationen und Verwirrtheit (bes. bei älteren Patienten) Phasen von Sekundenschlaf, Herzklappenfibrosen bei Ergot-Der.

Front 10

Prospektive doppelblinde Langzeitstudie (L-Dopa und Dopamin Agonisten)

Back 10

Patienten behandelt mit Dopamin Agonisten und ergänzt, wenn notwendig, mit Levodopa hatten signifikant weniger motorische Komplikationen als Patienten, die mit Levodopa allein behandelt wurden

Front 11

Catechol O-Methyltransferase Hemmer

Back 11

Tolcapon, Entacapon

Wirken nur als Zusatz zu Levodopa → t1/2 und AUC von Levodopa nimmt zu und Plasmaspiegelkurve geglättet (→ geringer Schwankungen der Wirkungsspiegel)

Mechismus : hemmt O-Methylierung von Dopamin und Levodopa (COMT katalysiert den Abbau von Dopamin und Levodopa)

NW: Diahrrhoe, Lebertoxizität von Tolcapon

Front 12

Anticholinergika

Back 12

Benzatropin, Trihexyphenidyl, Biperiden

Beim M. Parkinson: cholingergen Interneurone zu starkt aktiv!
10% - 25% Besserung des Ruhetremor und der vermehrt Speichelfluss, während Akinesie und Haltungsinstabilität nicht beeinflußt werden (ABER Weitgehend durch neuere Antiparkinsonmittel ersetzt)

NW: Gedächtnisstörungen, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen
Mundtrockenheit, Harnverhaltung, Verstopfung, Tachykardie, Verschwommensehen

Front 13

Amantadin

Back 13

Memantin
Mechanismus: letztlich unklar, schwacher Antagonist am NMDA-Rezeptor (Wirkung gegen Parkinson wurde zufällig entdeckt)

IND: im initialen Stadium zum „Einsparen“ von Levodopa
soll in Kombination mit Levodopa Dyskinesien kontrollieren
i.v. verabreichbar zur Behandlung akinetischer Krisen

NW: Verwirrtheit, Halluzinationen, Schlaflosigkeit/Alpträume, Livedo reticularis

Front 14

Selegilin

Back 14

Mechanismus: selektiver, irreversibler Hemmer der MAO-B

IND: vor allem bei Patienten im Frühstadium, meist als Zusatz zu Levodopa,
steigert etwas die „on“ Zeit bei Wirkungsfluktuationen,
potentiell neuroprotektive Wirkung

NW: Angst, Schlaflosigkeit → nicht nach 12 h Mittag!

WW: Antidepressiva, Sympathomimetika

Front 15

Rasagilin

Back 15

Mechanismus: selektiver, irreversibler Hemmer der MAO-B

IND: vor allem bei Patienten im Frühstadium, meist als Zusatz zu Levodopa,
steigert etwas die „on“ Zeit bei Wirkungsfluktuationen,
potentiell neuroprotektive Wirkung

NW: bildet keine Amphetaminähnlichen Metabolite (wie Selegelin) → weniger NW

WW: Antidepressiva, Sympathomimetika

Front 16

Morbus Parkinson

Back 16

= eine progressive degenerative Erkrankung des extrapyramidalen Systems
Typischer Trias:
- Akinese (Bewegungslosigkeit)
- Ruhetremor (Muskelzittern)
- Rigor (Muskelstarre)
Häufig gebeugte Haltung in Nacken, Ellenbogen und Knien, Gang und Standunsicherheit, Sprachprobleme, vermehter Speichelfluss

Front 17

Neurochemische Veränderungen

Back 17

Degeneration der von der Substantia nigra compacta zum Corpus striatum ziehenden Dopaminneuronen.

Pathologisch anatomisches Zeichen:
- „Depigmentierung der Substantia nigra“
Durch den Untergang der Dopaminneuronen verschwindet auch das im Zellkörper dieser Zellen enthaltene Neuromelanin (das aus oxidativen Abbauprodukten von Dopamin ensteht und dem die S. nigra auch ihren Namen verdankt).
- Auftreten von Lewy Körperchen (eosinophile cytoplasmatische Einschlüsse) in zugrunde gehenden Neuronen der S. nigra, des Locus coeruleus, des doralen Vaguskerns (dies Kerne beeinflussen Symp. und Parasympatikus  vegetative Störungen) und anderer Kerngebiete.

Symptomatik erst wenn ca. 70% jener dopaminergen Neurone die von der S. nigra compacta zum Striatum projizieren ausgefallen sind.

Front 18

Autotoxizität von Dopamin

Back 18

Die Degeneration der Dopaminneurone erklärt man mit der Hypothese der Autotoxizität von Dopamin:
Dopaminabbau: Beim ersten Schritt entsteht unter Katalyse der MAO neben 3,4 Dihydroxypheylacetaaldehyd auch H2O2, aus diesem wiederum kann sich das Hydroxyradikal OH „Punkt“ bilden (Neuromelanin begünstig diese Entstehung zusätzlich weil es als Redoxpolymer wirkt)
Reduziertes Glutathion, das H2O2 entgiftet ist in der Substantia nigra von Parkinson Kranken erniedrigt.

Front 19

Mechanismus von MPTP

Back 19

MPTP kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und innerhalb der Gliazellen durch das Enym MAO-B in das hoch neurotoxische MPP+ umgewandelt werden.
MPP+ kann wie Dopamin vom Dopaminrtransporter aufgenommen werden und akkumuliert aufgrund der hohen Transportleistung bevorzugt in dopaminergen Neuronen, die anschließend durch eine Blockade der mitochondiralen Atmungskette absterben.

Front 20

Wie führt die Degneration der Dopaminneurone zur klin. Symptomatik?

Back 20

- cholingerge Interneurone (im Striatum) werden normalerweise v. Dopamin gehemmt  bei M. Parkinson ist hemmung vermindert  cholingerge I. enthemmt (Therapie mit Muskarinrezeptor-Antagonisten)

- M. Parkinson: GABAerge Hemmung im Thalamus und damit die Filterfunktion des Thalamus (für sensomororische meldungen aus der Körperperipherie) pathologisch verstärkt.
Das MEHR an GABAerger hemmung im Thalamus vermindert die Aktivität der thalmo-kortikalen Glutamatneurone.

Durch Dopaminmangel sind die striatalen GABAergen Neurone der indirekten Unterschleife enthemmt