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43 Cards in this Set
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RECEPTOR
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COMPONENTE MACROMOLECULAR DEL ORGANISMO, GENERALMENTE PROTEICO QUE ES CAPAZ DE INTERACCIONAR CON SUSTANCIAS ENDÓGENAS ( RECEPTOR PATA NEGRA) Y/O FÁRMACOS (DIANA FARMACOLÓGICA)
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AFINIDAD
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CAPACIDAD DE UNA SUSTANCIA O FÁRMACO PARA PERMANECER UNIDA A UN RECEPTOR
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EFICACIA
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CAPACIDAD DE UNA SUSTANCIA O FÁRMACO PARA "ACTIVAR" UN RECEPTOR (PRODUCCIÓN DE UN EFECTO)
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POTENCIA
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Capacidad de una sustancia o fármaco para producir efectos ( sentido amplio) con concentraciones pequeñas.
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AGONISTA
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Fármaco o sustancia capaz de activar los receptores
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Antagonista
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Fármaco que impide la activación producida por los antagonistas.
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Especificidad ( selectividad)
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Capacidad de una molécula para interaccionar de manera "exclusiva" con otras moléculas.
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¿Qué es la curva concentración - respuesta?
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es la relación entre la concentración aplicada (dosis administrada en animal o humano) de un fármaco agonista, habitualmente en escala logarítmica, y la respuesta producida en un sistema biológico. Por ejemplo: actividad de una enzima, potencial de embrana, secreción de una hormona, frecuncia cardíaca, fuerza de concentración, etc.
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¿ qué parámetros utiliza la curva dosis - respuesta?
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- el EFECTO MÁXIMO ( EFECTIVIDAD).
- La CONCENTRACIÓN del fármaco que produce la respuesta mitad del efecto máximo (CONCENTRACIÓN EFECTIVA 50, CE50) - La PENDIENTE de la curva (SENSIBILIDAD) |
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¿ CÓMO SE RELACIONA POTENCIA CON LA CE50?
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La potencia es inversamente proporcional al valor de la CE50.
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¿ DE QUÉ DEPENDEN LA EFECTIVIDAD Y LA POTENCIA?
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DEPENDEN DE PROPIEDADES INTRÍNSECAS DEL COMPLEJO FÁRMACO RECEPTOR, COMO DEL SISTEMA EN QUE SE MIDEN.
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EXPLIQUE LA TEORÍA OCUPACIONAL DE CLARK
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- LA MAGNITUD DEL EFECTO DE UN SISTEMA DEPENDE LINEALMENTE DE LA OCUPACIÓN DEL RECEPTOR POR EL FÁRMACO AGONISTA.
- SE APLICA LA LEY DE ACCIÓN DE MASAS (REACCIÓN BINMOLECULAR REVERSIBLE) O ECUACIÓN DE HILL- LANGMUIR). - Rf/Rmax= (F*R)/(Rt)= (F)/(F)+Kd |
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¿ qué es la Kd?
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es la concentración del fármaco que ocupa el 50% de los receptores y es inversa a la constante de afinidad.
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¿ CUÁLES SON LAS ANOMALÍAS QUE PRESENTA LA TEORIA DE CLARK?
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- EXISTENCIA DE AGONISMO PARCIAL, FÁRMACOS QUE PRODUCEN RESPUESTAS SUBMÁXIMAS EN EL TEJIDO. ( concepto de actividad intrínseca)
- MANTENIMIENTO DE RESPUESTAS MAXIMAS TRAS LA ELIMINACIÓN DE RECEPTORES. ( concepto de receptores de reserva) |
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¿ qué es el agonismo parcial?
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tras la ocupación del 100% de los rceptores NO se alcanza la respuesta máxima. Emáx es menor a Rmáx.
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¿ qué respuesta producen los receptores de reserva?
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La respuesta máxima se alcanza sin ocupar el 100% de los receptores ocupados CE50 ES MENOR QUE LA Kd. Esto ocurre por mecanismos de amplificación que determinan la supralinealidad.
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¿ cuáles son las modificaciones que proponen BLACK Y LEFF a la teoría ocupacional?
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- definen la respuesta como la típica relación sigmoidea de la concentración de complejos fármacos-receptor en: (A*R)/(A*R)+Ke.
- siendo Ke la concentración de complejos fármacos receptor que producen la mitad de la respuesta del sistema biológico. |
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¿ qué ocurre al igualar las expresiones de CLARK y las del modelo de BLACK Y LEFF?
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- SE OBTIENE UNA NUEVA EXPRESIÓN:
(A)* tau/ (A)*(tau+1)+Ka |
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¿ qué es TAU?
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TAU ES la constante de transducción, definida como:
tau= (Rt)/Ke. Es una medida práctica de la eficacia de un fármaco, puesto que la respuesta es directamente proporcional a su magnitud, pero depende tanto de las propiedades del fármaco como las del tejido donde se mide la respuesta. |
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¿ QUÉ ELEMENTOS MODIFICAN LA EFECTIVIDAD?
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- TAU
- EFICACIA INTRÍNSECA - CONCENTRACIÓN DE RECEPTORES TOTALES - Y BETA PRIMA, LA EFICIENCIA DE LOS MECANISMOS DE AMPLIFICACIÓN. |
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¿ QUÉ ELEMENTOS MODIFICAN LA POTENCIA?
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- TODOS LOS QUE MODIFICAN LA EFECTIVIDAD MÁS:
LAS CONSTANTES DE AFINIDAD Y DISOCIACIÓN. Kd y Ka. |
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¿ QUÉ EXPLICA LA REFORMULACIÓN DE STEPHENSON - FURCHGOTT Y QUÉ NUEVOS ELEMENTOS INCORPORA?
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- Explica la relación no lineal entre ocupación y respuesta con factores dependientes el tejido y dependientes del fármaco
- incorpora: e: eficacia de stephenson, eficacia intrínseca de Furchgott. b': beta prima es la eficiencia de los mecanismos de amplificación. |
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¿ según las modificaciones de stephenson y furchgott cómo se define Ke?
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Ke: b'/e siendo b' la eficiencia de los mecanismos de amplificación y e la eficacia intrínseca.
este parámetro no es medible empíricamente. |
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¿ qué es el cociente de dosis?
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incremento de la concentración de agonista necesario para obtener la misma respuesta en presencia de un antagonista competitivo.
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¿ qué es la regresión de Schild?
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DEFINE AL PaX:
LOGARITMO NEGATIVO DE LA CONCENTRACIÓN DE ANTAGONISTA QUE PRODUCE r=x. sin relevancia teórica sobre mecanismos moleculares. |
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¿ qué es el antagonismo?
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es la inhibición o prevención de la respuesta inducida por un agonista.
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¿ qué tipos de antagonismo existen?
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- químico o farmacocinético
- bloqueo competitivo reversible e irreversible. - bloqueo no competitivo - bloqueo fisiológico. |
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Bloqueo químico o farmacocinético
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Actúa impidiendo que el agonista se una al receptor, bien sea formando un compuesto químico con el agonista, impidiendo que se absorba o potenciando su metabolismo y por tanto degradación.
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antagonismo competitivo reversible
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- tipo más común e importante de antagonismo
- El fármaco antagonista B ocupa el mismo sitio en el receptor que el Agonista A. - La presencia del antagonista competitivo desplaza la curva concentración-efecto a la derecha, paralelamente sin disminución del efecto máximo. - La concentración de A necesaria para ocupar la mitad de los receptores se ve incrementada por el factor: 1+(B)/Kb que será el parámetro localizador en la ecuación, particularmente la Kb que es la constante de disociación del antagonista. |
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¿ qué indica el grado de desplazamiento en la curva dosis - respuesta en el antagonismo reversible?
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El grado de desplazamiento indica el cociente o proporción de dosis ( factor por el que hay que multiplicar la concentración de agonista para obtener el mismo efecto) y depende linealmente de la concentración de antagonista. Regresión de Schild.
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antagonismo bloqueo fisiológico
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El antagonista actuará en algún punto de la cadena de transducción, más allá del receptor en sí mismo.
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interacción entre agonistas puros y parciales. ¿ porqué se les llama a los agonistas parciales: agonistas - antagonistas?
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Se observa un dualismo que define que los agonistas parciales a bajas concentraciones se comportan como agonistas del efecto que producía el agonista puro y como antagonistas si las concentraciones son mayores. Esto puede ser interesante, ya que si un sistema fisiológico tiene una actividad alta, estos agonistas parciales se comportarán como antagonistas y rebajarán el efecto del agonista endógeno. Al contrario, si las concentraciones del agonista endógeno son pequeñas, aumentarán su respuesta. Un ejemplo serían los fármacos de los receptores β-adrenérgicos o de los receptores opioides.
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El antagonismo también se puede clasificar en virtud de si es evitable o remontable.
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- En el caso de que el efecto que provoque el antagonista pueda superarse aumentando la concentración del agonista (desplazamiento de la curva a la derecha) tendríamos un antagonista evitable o remontable. Cabe destacar que en este caso hemos modificado la potencia del agonista () pero no su efectividad (La respuesta máxima seguirá siendo la misma).
- Por el contrario, puede ser que aun aumentando la concentración de agonista no consigamos recuperar la efectividad que teníamos cuando no había antagonista, siendo un caso de antagonismo no evitable. |
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ejemplos de antagonismo evitable o remontable
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Será el caso del antagonismo de tipo químico o farmacocinético y del antagonismo competitivo reversible, ya que aumentando la concentración se logrará una ocupación mayor de receptores y mayor respuesta.
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ejemplos de antagonista no evitable
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- El antagonismo de tipo competitivo irreversible, ya que por mucho que aumentemos la concentración, como su velocidad de disociación del receptor es muy lenta, seguirá habiendo receptores ocupados por antagonista
- Antagonismo no competitivo o alostérico (reversible o irreversible) ya que al no haber competencia el aumento de la concentración no logrará recuperar la eficacia perdida - antagonismo fisiológico. |
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¿ CÓMO CALCULAR LA AFINIDAD DE UN ANTAGONISTA A SU RECEPTOR?
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debido a que la concentración de antagonista (B) es perfectamente controlable y que el cociente de dosis es medible (r), es fácilmente calculable utilizando la ecuación con el factor localizador Kb o con la regresión de Schild. que utiliza logaritmos de la ecuación anterior.
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¿ qué son los moduladores alostéricos?
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son fármacos que ocupan un sitio distinto del sitio alostérico (distinto del sitio de unión del agonista), lo que puede tener consecuencias tanto en el sitio de unión del agonista al receptor (cooperatividad positiva o negativa) , como en los mecanismos responsables y cambios conformacionales que conducen a la activación del receptor para producir una respuesta. Influencia sobre los mecanismos de "eficacia intrínseca"
Estos cambios pueden ser positivos, comportándose el modulador como un agonista, o negativos, si se comportase como un antagonista. Cabe destacar su versatilidad de acciones y la posibilidad de presentar múltiples sitios alostéricos donde unirse al receptor. |
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modelo de los dos estados del receptor (alostérico)
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- el receptor puede estar: activo o inactivo. El agonista se unira a cada uno según su constante de afinidad: (Ka al inactivo y Ka/alfa al activo). Por lo tanto alfa definirá el comportamiento del fármaco en las dos opciones.
- la eficacia está condicionada por la relación de afinidades para los dos estados del receptor. - predice actividad constitutiva (respuesta basales) y agonismo inverso. |
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¿ como determina alfa el comportamiento de un fármaco en el modelo de los dos estados?
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- Si α fuera mucho mayor que 1, la constante de disociación del estado activo será menor que la del inactivo y por tanto el fármaco tendrá más afinidad por el estado activo y en consecuencia la cantidad de fármaco que se una a receptores activos será mayor, siendo el fármaco un agonista puro.
- Si α fuera mayor (leve) que 1 se tratará de un agonista parcial, ni con concentraciones enormes de agonista se conseguiría que todos los receptores estuvieran en su conformación activa. - si α fuera igual a la unidad, se uniría por igual a ambos estados, no alterando así la presencia del fármaco la actividad del sistema. |
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¿ qué es un agonista inverso?
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Fármaco que tiene más afinidad por el estado inactivo que por el activo (alfa menor a 1) ya que la constante de disociación del estado activo sería mayor. Desplazándose así el equilibrio hacia el estado inactivo y reduciéndose la actividad constitutiva a concentraciones crecientes de este tipo de fármacos a los que llamaremos agonistas inversos. La competición de este tipo de agonistas con antagonistas competitivos desplazaría la curva concentración-efecto como lo harían con los agonistas convencionales, hacia la derecha.
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Promiscuidad, tráfico de estímulos y paisaje de energías.
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un receptor activado que esté acoplado a una proteína G, puede dar lugar a una respuesta u otra a través de su acoplamiento a otra proteína G. (promiscuidad) En esta línea, es posible que a través de lo que se llama tráfico de estímulos, se puedan sintetizar agonistas que tengan preferencia por acoplar el receptor a una determinada vía de transducción u otra (dirigir el tráfico hacia una vía u otra
De este modo, distintos agonistas podrían cambiar la distribución de estados de conformación del receptor, lo que podríamos llamar paisaje de energías, de modo que un determinado agonista seleccionaría un estado activo concreto. Abriéndose las puertas a la creación de fármacos más específicos y efectivos. |
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¿qué factores determinan una respuesta más tardía de los fármacos?
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Entre los implicados en estas respuestas tardías estarán la desensibilización, la regulación de receptores, la remodelación tisular, la tolerancia o la dependencia, etc. Prácticamente todas ellas implican cambios en la alteración génica.
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CAMBIOS TEMPORALES EN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS.
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1. Corto plazo (minutos, horas). Desensibilización o taquifilaxia. Se produce la pérdida de función tras exposición mantenida a los ligandos. Mecanismos: cambios conformacionales lentos en el receptor debidos a fosforilación o endocitosis que hacen desaparecer los receptores de la membrana.
2. Largo plazo (días, semanas). Se produce por aumento o disminución de la expresión de receptores. Es muy común en fármacos que actúan en el SNC. 3. Tolerancia. Es la necesidad de aumentar las dosis de fármaco para conseguir mantener la magnitud del efecto. Mecanismos: los anteriores, agotamiento de mediadores, aumento de la degradación metabólica del fármaco (inducción enzimática), o por adaptación fisiológica. |
