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29 Cards in this Set
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Microdelezioni e Microduplicazioni: |
Se abbiamo un paziente con diversi sintomi, ad esempio basso peso alla nascita, soffio cardiaco ecc, e facciamo il cariotipo ed è normale. Non pensiamo subito che è una malattia monogenica perché può essere una microdelezione o microduplicazione. **e’ una via di mezzo tra mutazioni cromosomiche e mutazioni puntiformi. |
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Il metodo di evidenziarle è il metodo di FISH (fluorescence in situ hybridazione): |
Si va a pesca del difetto presente. Poiché conosco la sequenza nucleotidica di tutto il genoma, costruisco una sonda complementare alla parte di cromosoma mutata. Questa sonda la coloro con colore flurescente per vedere il suo eventuale legame con la sequenza bersaglio. La sonda si lega al cromosoma se trova la sequenza specifica sul cromosoma. Se il cromosoma avesse una delezione, la sonda non troverebbe la sequenza. L’esame si fa su una piastra con i cromosomi in metafase. |
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sindrome di George: |
-microdelezione (del 22q11.2), circa 3Mb (35 geni). -1/4000-1/6000 nati vivi. -è una patologia non molto rara. Non è monogenica, ma data da un effetto dose di un certo numero di geni. -i sintomi della malattia sono: Dismorfismi facciali, rime palpebrali strette e dirette verso alto e esterno, naso tubulare, labbro superiore estroverso, padiglioni auricolari piccoli e dismorfici, cardiopatia, difficoltà di linguaggio e di apprendimento, anomalie del palato ecc. -il problema del linguaggio sia deriva da deficit cognitivi sia da difetti fisici. -in questa sindrom le delezioni sono quasi sempre da novo. I genitori non sono affetti e quindi è un difetto sviluppato durante la gametogenesi. Il rischio di ricorrenza è più aumentato rispetto a quella della popolazione, ma comunque molto basso. Se invece i genitori presentano le delezione allora la ricorrenza segue la legge di Mendel: 50% -> il genitore o trasmetta il gene con la delezione o quella senza.
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Sindrom di Williams: |
-un’altra patologia da microdelezione. -regione delta: 7q11.23, 1.5Mb, 17 geni. -i sintomi sono: Volto caratteristico, ritardo di crescita, problemi cardiaci, disabilità intellettiva e personalità socievole. -Elastina: aploinsufficienza determina gran parte segni clinici. Proteina matrice extracellulare presente nella pelle, polmoni, vasi grandi, disabilità intellettiva invece causata da altri geni. |
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Le microdelezioni sono molto comuni e tuttavia sono mutazioni de novo. La causa è: |
La causa è la presenza di sequenze ripetute (dupliconi o low copy repeats: 200-400kb, 10% del genoma subtelomeroche e pericentromeriche), presenti in basse copie all’interno del genoma. Durante il crossing over può avvenire un appaiamento dei due cromosomi omologhi sfasato. Se avvenisse il crossing over ottengo un gene con due copie della sequenza e un cromosoma che perde la sequenza. In questo modo si può generare una delezione. -se il bambino ottiene il gamete che ha perso la sequenza del gene ha microdelezione e quindi potremo avere una delle patologie da microdelezione che abbiamo visto. -se ottiene la gamete con due copie della sequenza, che fenotipo ha? **ad esempio: microdelezione del cromosoma 22 porta a sindrom di George e microduplicazione del 22 porta a velocardiofacciale, che è ritardo psicomotorio di grado variabile. |
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Per usare FISH, devo avere in mente qual è la regione che ipotizziamo sia coinvolta, in modo da disegnare la sonda complementare, adesso abbiamo database ma prima? |
Prima c’era una metodica diversa, usiamo tante sonde che vanno a riconoscere le varie porzioni dei cromosomi (in metafase) e usiamo sonde con colori diversi per cromosomi diversi. Questo procedimento è chiamato chromosome painting. A questo punto posso fare un’indagine a metà tra cariotipo standard e FISH. -ad esempio possiamo vedere la traslocaziono di Robertosoniana. |
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Caratteristiche delle sindromi da microdelezioni e micro duplicazione: |
-eventi de novo. -comuni breakpoints Di delezione/duplicazione. -geni deleti/duplicati comuni. -low copy repeats. -crossing over disuguale durante la meiosi. |
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Array- comparative genomic Hybridization CGH: |
DNA paziente-> rosso. DNA controllo verde. *facciamo ibridazione a questi due. Poi, mettiamo DNA ibridato con varie array (sonde o cloni) tra 1Mb a 100Kb in densità molto alta (300.000 oligonucleotide su un vetrino 1.28x1.28). -se sonda lega al DNA (p) e DNA (c) esce giallo. -se esce rosso-> c’è duplicazione . -se esce verde-> delezione. **il rapporto di fluorescenza tra caso e controllo deve essere 1!!! -se DNA rosso del paziente è più grande di uno-> duplicazione. -se il DNA rosso del paziente è meno di uno-> delezione. |
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Esempio di un riarrangiamento subtelomerico: |
-microdelezione 1p36. -causa ritardo mentale grave, microcefala ipotonica, ipoacusia convulsioni facies (tra cui naso piatto e profilo piatto del volto). |
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La sindrom di Prader/Angelman: |
È causata dal 70% dei pazienti da una delezione del cromosoma 15. Ha due nomi perché sono due patologie diverse, ma entrambe hanno una microdelezione del cromosoma 15. |
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La sindrom di Prader/Angelman: |
È causata dal 70% dei pazienti da una delezione del cromosoma 15. Ha due nomi perché sono due patologie diverse, ma entrambe hanno una microdelezione del cromosoma 15. |
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Sintomi del Prader-Willi: |
-1/10000. -bassa statura. -obesità. -ipogonadismo. -mani e piedi piccoli. -ritardo mentale. |
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La sindrom di Prader/Angelman: |
È causata dal 70% dei pazienti da una delezione del cromosoma 15. Ha due nomi perché sono due patologie diverse, ma entrambe hanno una microdelezione del cromosoma 15. |
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Sintomi del Prader-Willi: |
-1/10000. -bassa statura. -obesità. -ipogonadismo. -mani e piedi piccoli. -ritardo mentale. |
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Sintomi del Angelman: |
-1/15000. -bassa statura. Ritardo mentale grave. -convulsioni. -postura tipica. -facilità al riso. |
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La sindrom di Prader/Angelman: |
È causata dal 70% dei pazienti da una delezione del cromosoma 15 (15q11-13), Ha due nomi perché sono due patologie diverse, ma entrambe hanno una microdelezione del cromosoma 15. |
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Sintomi del Prader-Willi: |
-1/10000. -bassa statura. -obesità. -ipogonadismo. -mani e piedi piccoli. -ritardo mentale. |
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Sintomi del Angelman: |
-1/15000. -bassa statura. Ritardo mentale grave. -convulsioni. -postura tipica. -facilità al riso. |
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La sindrom di Prader/Angelman: |
È causata dal 70% dei pazienti da una delezione del cromosoma 15 (15q11-13), Ha due nomi perché sono due patologie diverse, ma entrambe hanno una microdelezione del cromosoma 15. |
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Sintomi del Prader-Willi: |
-1/10000. -bassa statura. -obesità. -ipogonadismo. -mani e piedi piccoli. -ritardo mentale. |
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Sintomi del Angelman: |
-1/15000. -bassa statura. Ritardo mentale grave. -convulsioni. -postura tipica. -facilità al riso. |
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La differenza tra questi due è: |
La differenza è che la delezione in Angelman è deleto il cromosoma 15, ma di origine materno, mentre nella sindrom di Prader Willi la delezione è nella stessa regione, ma è deleto il cromosoma paterno. **quindi il fenotipo è diverso a seconda che alterato il cromosoma 15 trasmesso dalla madre o dalla padre. |
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La sindrom di Prader/Angelman: |
È causata dal 70% dei pazienti da una delezione del cromosoma 15 (15q11-13), Ha due nomi perché sono due patologie diverse, ma entrambe hanno una microdelezione del cromosoma 15. |
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Sintomi del Prader-Willi: |
-PWS deleto cromosoma paterno. -1/10000. -bassa statura. -obesità. -ipogonadismo. -mani e piedi piccoli. -ritardo mentale. |
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Sintomi del Angelman: |
-AS deleto cromosoma materno. -1/15000. -bassa statura. Ritardo mentale grave. -convulsioni. -postura tipica. -facilità al riso. |
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La differenza tra questi due è: |
La differenza è che la delezione in Angelman è deleto il cromosoma 15, ma di origine materno, mentre nella sindrom di Prader Willi la delezione è nella stessa regione, ma è deleto il cromosoma paterno. **quindi il fenotipo è diverso a seconda che alterato il cromosoma 15 trasmesso dalla madre o dalla padre. |
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Imprinting genomico: |
-attraverso l’imprinting genomico si orriene un’espressione allelica differenziale e parentale specifica. Es: gene A è trascrizionalmente attivo per il cromosoma materno e trascrizionalmente inattivo sul cromosoma paterno->imprinting paterno. -l’imprinting non altera la sequenza del DNA-> è un meccanismo epigenetico. -è un meccanismo che avviene durante la gametogenesi di un individuo. -è un meccanismo mediato da metilazione. L’imprinting è gestito dal centro dell’imprinting: è una regione che, attraverso una sua propria metilazione è in grado di regolare l’espressione dei geni vicini. -ad esempio, prendiamo Prader Willi/Angelman. Sul cromosoma materno il centro dell’imprinting causa padre ha una mutazione de novo del gamete in posizione 15: fa imprinting e fa si che sia espresso solo quello malato. Lo manda al figlio e il figlio avrà Padre Willi. |
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Le cause di Angelman/Prader Willi: |
-possono essere tante cause, ad esempio: Mutazioni puntiformi Mutazioni nel centro dell’imprinting. Mutazione nel gene UB3A (coinvolto nella sindrom di Angelman). |
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Disomia uniparentale: |
Il caso estremo è rappresentato dalla “diploidia uniparentale” dove tutti i cromosomi derivano da un singolo genitore. -eterodisomia: se si hanno le due copie dei cromosomi Paterni e materni. -isodisomia: se si hanno due coppie dello stesso cromosoma paterno o materno. |
