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18 Cards in this Set
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Malattie da sequenze ripetute espanse: |
Malattie da sequenze ripetute espanse: |
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1.) Distrofia miotonica: |
-gene DMPK, tripletta ripetuta CTG, posizione del gene 3’UTR. -1/8.000. -è una malattia autosomica dominante. -è una malattia neuromuscolare. Si manifesta con una debolezza muscolare progressiva e ha un segno distintivo: il fenomeno miotonico= ritardo di rilassamento dopo contrazione. Questa è la forma tipica della malattia ma può essere anche un paziente che presente anche un quadro infantile di ritardo mentale. -questa malattia presente l’antocipazione: nell’albero genealogico vediamo che, mano a mano che vanno avanti le generazioni, la malattia ha un esordio sempre più precoce. (מופיע בגיל יותר מוקדם). |
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2.) Corea di Huntington: |
-gene: huntingtina, tripletta ripetuta CAG, posizione nel gene coding. -1:20.000. -autosomica dominante a penetrazione completa. -penetranza dipende dall’età (demenza con esordio 35-80 anni). -50% si ammalano a 45 anni. -il termine Corea si riferisce a dei movimenti involontari, che riguardano la mimica facciale, poi gli arti. A questo si associa un progressivo deterioramento mentale e disturbi psichiatrici. -la progressione delle malattia è rapida ma accompagna il paziente per tutta la vita. -anche qui c’è il fenomeno della anticipazione. |
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3.) sindrom dell’X fragile: |
-sito fragile in Xq27. -1/1200 maschi, 1/2500 femmine. (Colpisce le femmine per fenomeno di Lyonizzazione). -la forma più comune di ritardo mentale X-linked. -ritardo mentale, facies allungata, circonferenza cranica aumentata, impianto basso orecchie, macrorchidismo. -anticipazione: ma in questo caso non quella riferita al età di esordio ma quella riferita alla gravità aumentata. |
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Anticipazione: |
Gravità aumentata e/o età esordio diminuisce da una generazione all’altra. |
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Perche queste diverse malattie hanno questa caratteristica comune di anticipazione? |
Perche queste diverse malattie hanno questa caratteristica comune di anticipazione? |
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Queste 3 malattie sono accumulate da una cosa: |
Per tutte e 3 il difetto è carico di una tripletta ripetuta in tandem che per le tre malattie è diversa. Anche la localizzazione nei gene è diversa (es. 5’UTR per X fragile, 3’UTR nella distrofia miotonica,...). Questa sequenza è una delle sequenze micro satellite (quindi l’unica che si ripete è da 1 a 10 paia di basi). Ed è costituita da 3 paia di basi che si ripetono in tutto il genoma. Queste sequenze micro satellite sono altamente polimorfiche, quindi la loro ripetizione varia da un individuo all’altro senza che questo causi una patologia. Tuttavia, questo tratto ripetuto non deve superare una lunghezza limite perché questo può portare a una patologia. (Il limite non è generale, ogni tripletta ha il proprio sua limite). |
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Queste 3 malattie sono accumulate da una cosa: |
Per tutte e 3 il difetto è carico di una tripletta ripetuta in tandem che per le tre malattie è diversa. Anche la localizzazione nei gene è diversa (es. 5’UTR per X fragile, 3’UTR nella distrofia miotonica,...). Questa sequenza è una delle sequenze micro satellite (quindi l’unica che si ripete è da 1 a 10 paia di basi). Ed è costituita da 3 paia di basi che si ripetono in tutto il genoma. Queste sequenze micro satellite sono altamente polimorfiche, quindi la loro ripetizione varia da un individuo all’altro senza che questo causi una patologia. Tuttavia, questo tratto ripetuto non deve superare una lunghezza limite perché questo può portare a una patologia. (Il limite non è generale, ogni tripletta ha il proprio sua limite). |
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Sequenze instabili e mutazioni dinamiche: |
Quando la dimensione del tratto ripetuto è molto grande parliamo di sequenze instabili. Questo può portare i soggetti a mutare la dimensione del tratto ripetuto (aumentandolo) nel corso della mitosi; parleremo di mutazioni dinamiche. **questo quindi può portare la malattia a mutare fenotipicamente da una generazione a un’altra. |
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1.) sindrom dell’X fragile: |
-gene FMR1, tripletta ripetuta CGG, posizione nel gene 5’UTR. -la tripletta CGG nella popolazione normale va dalle 5 alla 50 ripetizioni in tandem. Ma nel paziente con X fragile troveremo oltre 200. Quando superano le 200 le paia di basi le citosine vengono metilati, fatto che determina un blocco della trascrizione. Quindi il gene FMR1 è ipermetilato e quindi non viene trascritto. -quindi l’X fragile è data da un’espansione abnorme della ripetizione di questa tripletta e dalla conseguente metilazione della citosina della tripletta. -è una malattia da espansioni nucleotidiche. |
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1.) sindrom dell’X fragile: |
-gene FMR1, tripletta ripetuta CGG, posizione nel gene 5’UTR. -la proteina FMR1 ha dei domini che legano specifici mRNA consentendogli di uscire dal nucleo. Lega mRNA anche su ribosomi, in particolare a livello delle sinapsi del SNC. Questo avviene in cellule del sistema nervoso. -la tripletta CGG nella popolazione normale va dalle 5 alla 50 ripetizioni in tandem. Ma nel paziente con X fragile troveremo oltre 200. Quando superano le 200 le paia di basi le citosine vengono metilati, fatto che determina un blocco della trascrizione. Quindi il gene FMR1 è ipermetilato e quindi non viene trascritto. -quindi l’X fragile è data da un’espansione abnorme della ripetizione di questa tripletta e dalla conseguente metilazione della citosina della tripletta. -è una malattia da espansioni nucleotidiche. |
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Malattie da espansioni nucleotidiche: |
Da una generazione ad un’altra abbiamo espansioni nucleotidiche. Quindi parleremo, nel caso di una malattia, di malattia da espansioni nucleotidiche. Caratteristiche di queste malattie: -instabilità mitotica. -instabilità meiotica. Anticipazione. -effetto parentale. |
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Allele pre mutato: |
Vediamo nella sindrom di X fragile. È un tratto ripetuto che va da 50 a 200 non è piccolo come nei pazienti normali ma non è nemmeno così grande come nei pazienti malati. L’allele comincia ad essere instabile e questo aumenta la probabilità che il soggetto possa avere dei figli malati. Infatti, nella mitosi o meiosi, a causa di questa instabilità, l’allele pre-mutato può mutare del tutto, fatto che porta ad avere figli malati. I pre- mutato sono generalmente sani. Tuttavia, si è visto che alcuni presentavano delle malattie con sintomi completamente diversi rispetto a quella che si presenta con il numero di ripetizioni molto elevato. Questo spiega il fenomeno della mutazione, che è fenomeno clinico è non molecolare. Ci stupiamo che nella seconda generazione i figli siano sani, mentre nella quarta, figli di una portatrice siamo malati. Questi soggetti (uomini della seconda generazione) sono detti normal trasmitting males: maschi normali che trasmettono l’allele pre- maturo così com’è ai figli. Quando il passaggio è da via paterna il padre passa l’allele prematuro alle figlie. Quando il passaggio è da via materna, la madre passa il suo allele pre- maturo mutato ai figli. Nell’X fragile l’anticipazione è di tipo materno-> se la madre ha l’allele pre- mutato il figlio ha l’allele mutato. |
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**triplette instabili: meccanismo espansione: |
Fenomeno dello “slippage” (scivolamento). |
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Nella Distrofia miotonica (DM): |
Abbiamo la ripetizione di CTG. da 3-50 è normale, ma più di 50 abbiamo la manifestazione della malattia. Vediamo un albero genealogico in cui vediamo che mano a mano che si prosegue nella generazione, il numero di ripetizioni aumenta mentre diminuisce l’età di manifestazione della malattia. Abbiamo quindi un classico esempio di anticipazione. Qui c’è una certa correlazione tra dimensione dell’espressione ed età di esordio. Il passaggio è di via sia materna che paterna. |
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La ripetizione genica che causa la Corea di Huntington (HD), è causa anche di: |
-Molte altre malattie. -1:20.000. -In questo caso si ha una correlazione tra numero di triplette espanse ed età di esordio. |
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ALS: |
Non si sa quali siano i meccanismi patogenetici, ma si fanno delle ipotesi. La ripetizione di sequenze GGGGCC crea dei loop che creano problemi. |
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Diagnosi delle sindromi da espansioni poliglutaminiche con: |
La PCR. |
