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26 Cards in this Set
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신약개발의 대표적 효과 |
1) 감염증 치료의 획기적 개선
2) 고혈압치료법의 현저한 개선 3) 진균증 치료제의 개발 4) 기생충 치료제의 개발 |
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신약개발의 필요성
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1) 질환의 원인을 근본적으로 치료
2) 부작용을 현저히 감소 3) 약효를 증진 4) 수술을 약물요법으로 전환 5) 의료비용과 경제적 손실을 최소화 |
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☆ 신약 개발 (drug development) |
1) 전임상 시험 2) 임상 1상 3) 임상 2상 및 3상 4) 신약 허가 신청(new drug application, NDA) 5) 허가 및 시장 도입(Approval and Market launch) |
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무작위 검색에 의한 신약개발 방법
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모든 가능한 화학적 물질들에 대하여 무작위로 생물학적 시험을 수행하여 유용한 활성을 갖는 화합물을 찾아내는 방법이다. 효율적인 방법은 아니다.
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합리적 무작위 검색법(rationally directed random screening)
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1) 새로운 항 말라리아제를 발견
2) 미생물로부터 새로운 항생제를 찾는 연구 3) 약물 대사체를 분리하여 효과를 확인 |
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☆ 선도물질(lead compound) |
질환에 약효를 발현하는 초기단계의 물질로서 그 구조적 특성을 신약설계에 응용한다. |
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Penicillin G - 베타락탐 항생제
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벤질페니실린칼륨
이 약은 Penicillium 속을 배양하여 얻은 항세균활성을 가지는 페니실린계 화합물의 칼륨염이다 Potassium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylate |
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Methicillin - 페니실린 치환기의 변화
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ß-lactam계 항생제에서 치환기의 크기의 증가는 ß-lactamase에 저항성 있는 페니실린을 제조할 수 있다
(2S,5R,6R)-6-[(2,6-Dimethoxybenzoyl) amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-a zabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monosodium salt monohydrate |
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Cloxacillin - 페니실린 치환기의 변화
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ß-lactam계 항생제에서 치환기의 크기의 증가는 ß-lactamase에 저항성 있는 페니실린을 제조할 수 있다
Sodium (2S,5R,6R)-6-[[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-2-oxazole-4-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate hydrate |
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Captopril - 안지오텐신 전환효소 억제제
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(2S)-1-[(2S)-2-Methyl-3-sulfanylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid
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☆ Enalapril - 캅토프릴 분자구조의 확장 |
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Enalapryl에서 분자구조의 확장으로 도입된 phenylethyl 그룹은 효소의 소수성 위치와 수용체와 상호작용한다. 이외에도 수용체에 따라 분자 내 사슬의 연장으로 결합력을 증가시킬 수 있다.
(2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-Ethoxy-1-oxo-4phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]pyrrolidine-2carboxylic acid (Z)-but-2-enedioate |
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Epinephrine - 베타 작용제
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아드레날린
4-[(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl] benzene-1,2-diol |
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☆ Norepinephrine - 입체화학 |
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알파작용제이고 기관지 확장제로 사용되는 (-)-norepinephrine은 (+)-norepinephrine 보다 약 70배의 강한 활성을 보인다.
(RS)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)benzene-1,2-diol; (RR)- & (SS)-2,3-dihydroxybutanedioic acid; hydrate |
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Pronethalol - 에피네프린 고리 구조의 교체
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선택적인 베타 차단제의 발전은 adrenaline의 방향족 고리 naphthalene 고리 구조(pronethalol)으로 대체한 것으로부터 이루어 졌다.
하지만 프로네탈롤은 동물실험에서 발암성이 발견되서 약품으로 사용하지 않는다. |
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Cocaine - 트로판 알칼로이드
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Methyl (1R,3R,4S,5S)-3-Benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate hydrochloride
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☆ Procaine - 코카인 구조의 단순화 |
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2-(Diethylamino)ethyl4-aminobenzoate hydrochloride |
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☆ Procainamide - 프로카인 동등체 치환 |
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4-Amino-N-(2-diethylaminoethyl)benzamide hydrochloride |
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Carbutamide - 설포닐우레아
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1세대 혈당강하제
4-amino-N-(butylcarbamoyl)benzenesulfonamide |
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Tolbutamide - 카르부타미드 동등체 치환
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3-Butyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]urea
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Morphine - 선도 물질
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(5α,6α)-7,8-didehydro-
4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol |
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☆ Methadone - 모르핀 구조의 단순화 |
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(RS)-6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one |
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☆ 리핀스키의 법칙(Lipinski’s Rule of Five) |
• 수소결합 공여자의 수 ≤ 5(OH와 NH 개수의 합) • 분자량 ≤ 500 • Log P ≤ 5 • 수소결합 수용자의 수 ≤ 10(O와 N 개수의 합) |
수소결합의 수가 많을수록 수용성이 증가하여， 수동확산에 의해 수상에서 위장관 상피세포의 지질 이중막을 통과하는 약물의 흡수는 감소하게 된다. 분자량은 약물의 크기와 관련이 있다. 약물의 크기가 커지면 그 약물을 용해시키기 위하여 수용액상에서 더 큰 공간이 요구되고， 용해도는 감소한다. 그로 인해 장 상피세포 표면의 약물 농도가 작아지고 따라서 흡수도 저하된다. LogP 값 역시 약물의 흡수에 큰 영향을 미친다. LogP 값이 클수록 지질용해 도가 커지며， LogP 값이 줄어들수록 극성이 커지고 수용성을 띤다. |
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☆ 약물의 산-염기 성질 |
• pH < pKa 일 때, 산성 물질은 이온화되고 염기성 물질은 비이온화 된다. • pH > pKa 일 때, 산성 물질은 비이온화되고 염기성 물질은 이온화 된다. • 이온화된 약물은 극성을 띠기 때문에 지질인 세포막을 통과하기 어렵다. • 이온화 되지 않은 약물은 소수성이 커서, 즉 약물의 분배계수가 높아지기 때문에 이온화된 약물보다 쉽게 세포막을 통과할 수 있다. |
산의 세기는 알파위치-할로겐이나 다른 전자를 끌머당기는 작용기들(카복실기， 시아노기， 니트로기 등)을 더함으로써 증가된다. 지방족 그룹들을 첨가하는 것은 효과가 적다. 전자를 끌어당기는 그룹을 제거하면 산의 세기가 낮아진다. 반면， 염기의 세기는 아닐린 등의 방향족 그룹을 붙이면 감소된다. 아닐린의 염기성은 전자를 제공하는 메톡시 그룹을 붙임으로써 증가시킬 수 있고， 또한 전자를 끌 어당기는 니트로 그룹을 붙임으로써 감소시킬 수 있다. |
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☆ 약물의 화학적 안정성 |
• 가수분해는 가장 일반적으로 약물의 불안정성을 일으키는 요인으로 에스터， 아마이드， 이미드， 이민， 아세탈， 염화알킬， 락탐 또는 락톤 등을 포함하는 화합물에서 잘 발생한다. • 파클리탁셀은 약염기성 용액에서 에피머화를 일으키고, 젖산을 포함하는 투약 용액은 약물의 산촉매 분해를 야기할 수 있다. • 페니실린은 산성에서 가수분해가 잘 일어나는 베타-락탐 고리를 가지고 있다. • 콜린성 약물 역시 산성 가수분해에 민감한 에스터기를 가지고 있다. |
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☆ 약물의 대사 안정성 |
• 제1상 반응은 분자구조의 변형을 가져오는 산화， 탈알킬 반응 • 제2상 반응은 분자구조에 극성기가 축합되는 반응 • 대사 반응들에 의해서 약물은 극성이 증 가하여 높은 수용성을 갖는 물질로 전환된다. |
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☆ 약물의 친수성/소수성 균형 |
• 친수성 약물은 소수성인 세포막을 통과하지 못하여 흡수가 되기 힘들다. • 소수성이 지나치게 큰 약물은 세포막을 통과하는 중에 지질층에 접착하거나 혈액에서 지방조직으로 바로 이행하여 약물의 표적 단백질에 효과적으로 도달하기 어렵다. • 일반적으로 효과적인 약물은 6~8의 pKa 값과 3~5의 log P 값을 갖는다. • 치오펜탈과 같은 바르비탈계 약물의 경우, 지방에 대한 용해도가 높아 적절한 투여량을 정하는 것이 쉽지 않다. • 레보도파는 혈액-뇌관문을 통과하지 못하는 도파민의 구조를 변형해 소수성을 증가시켜 혈액-뇌 관문을 통과할수 있도록 한 약물이다. • 설폰아마이드 계 항생제는 완전히 이온화된 형태로 존재하여 친수성이 크다. 그렇기 때문에 세포막을 통과하지 못하고 위장관 내에 머물러 있어 위장관 감염증에 효과적으로 작용 한다. |
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