Toxikologiska Grundbegrepp

Front 1

Toxikologin av idag säg ha tre huvudinriktningar. Vilka?

Back 1

1. Beskrivande toxikologi går ut på att identifiera och beskriva olika ämnens toxikologiska profil.

2. Mekanistisk toxikologi går ut på att identifiera och beskriva hur/varför toxiska effekter uppstår.

3. Tillämpad myndighetsorienterad toxikologi går ut på riskbedömning/säkerhetsvärdering, riskvärdering, riskhantering och riskkommunikation.

Front 2

Nämn fyra olika faktorer som är av betydelse för den individuella känsligheten vid framkallande av toxicitet.

Back 2

- Art/ålder/kön

- Ärftliga faktorer

- Hälsotillstånd

- Tidigare och pågående exponeringar.

Front 3

Toxiska ämnen kan verka lokalt och/eller systematisk, och kan då framkalla såväl reversibla som irreversibla skador.

(a) Vad menas med systemisk toxicitet.

(b) Vilket organsystem i kroppen är främst drabbat av systemisk toxicitet?

(c) Vad kännetecknar ett organ som är särskilt utsatt för irreversibla skador?

(d) Vad menas med toleransutveckling och hur kan den uppkomma?

Back 3

a) Systemisk toxicitet uppstår efter att ett toxiskt ämne genomgått absorption, distribution, metabolism och elimination. Denna typ av toxicitet drabbar oftast flera målorgan i kroppen.

b) Målorganet som drabbar hårdast är CNS men även lever,njurar och blodbildande organ drabbas.

c) Organ som saknar förmågan till kompensatorisk cellproliferation, d.v.s. de kan inte bilda nya celler. Exempel på sådana celler är nervceller i CNS, hjärtmuskelceller och äggceller.

d) Tolerans är minskad känslighet vid fortsatt exponering av ett ämne. Tolerans uppkommer antingen genom att mindre gift når målorganet alltefter tiden eller att organet får ökad motståndskraft (inducerar försvars-och reparationsvägar).

Front 4

Vilken typ av information kan utläsasfrån dos-responskurvor från toxicitetstester?

Back 4

- Kurvornasutseende och lutning

- Ungefärligatröskeldoser för olika toxiska ämnen

- NOAEL/LOAEL

- LD50och TD50-doser

- Terapeutisktindex (TI) och säkerhetsmarginal (MOS)b

Front 5

(a) Vad är det för skillnad mellandos-effekt och dos-responssamband inom toxikologin?

(b) Hur ser en typiskdos-responskurva ut för ett toxiskt ämne som verkar deterministiskt?

(c) Hurser en typisk dos-responskurva ut för ett toxiskt ämne som verkar stokastiskt?

Back 5

a) Dos-effekt: det kvantitativa sambandet mellan doseringoch graderbar respons på individnivå.
Dos-respons: det kvantitativa sambandet mellan dosering och ”allt-eller-intet”effekt på

b) Dos-responskurvan är sigmoid. Den har etttröskelvärde och man kan urskilja NOAEL och LOAEL.

c) Dos-responskurvan har en rak linje. Den saknartröskelvärde vilket innebär att exponering > 0 inte är riskfritt.

Front 6

Inom toxikologin används ofta en radolika förkortningar. Ange vad följande fyra fortkortningar står för;
a) MOS
b) VSD
c) TD50
d) BED

Back 6

a) MOS (Margin Of Safety, säkerhetsmarginal) – ett LM medhög MOS innebär att de oönskade toxiska effekterna av LM:t krävs i högre doserän vad som krävs för de önskvärda terapeutiska effekterna. MOS = LD1/ED99för läkemedel. MOS = NOAEL/faktisk exponeringsnivå för föda.

b) VSD (Virtually Safe Dose) – ett riktvärde för toxiskaämnen som anses sakna tröskeldos och verkar därmed stokastiskt.

c) TD50 (Toxic Dose 50) – den dos som gertoxisk effekt hos 50 % av testobjekten.

d) BED (Biologisk Effektiv Dos) – den lägsta dos somkrävs för att ge biologisk effekt (biologisk toxicitet). BED bestäms av ämnetskemisk-fysikaliska egenskaper, exponeringssituationen/dosering,toxikokinetik/metabolism och den individuella känsligheten hos individen.

Front 7

a) Vad är huvudsyftet med toxikologisktestning (på försöksdjur)?

b) Nämn ett allmänt toxicitetstest

Back 7

a) Syftet med toxikologisk testning är att identifieratoxikologisk profil.

b) Toxicitet vid upprepad dosering under begränsad tid.Huvudsyftet är att samla information om tidigt och sent uppträdande effekter,eventuellt bioackumulering, reversibilitet, toleransutveckling samtNOAEL/LOAEL. Djuren utsätts för daglig exponering upp till en månad ochsamtliga djur obduceras. Klinisk-kemisk data, urinanalyser ochhematologianalyser samlas.

Front 8

a) Hur är ett akut toxtest påförsöksdjur urformat, och vilken typ av information kan man erhålla i den härtypen av toxtest?

b) Varför genomförs de akuta toxtesterna av en potentiellläkemedelskandidat under en tidig fas av läkemedelsutvecklingen?

Back 8

a) Vid ett akut toxtest mäts de akuta effekterna efterengångstillförsel av ämnet. Få djur exponeras och djuren får ämnet via olikaexponeringsvägar. Observationen ligger på minst 14 dagar efter exponering ochsamtliga djur obduceras.

b) Huvudsyftet är att samla in grundläggande toxikologiskinformation inför en fördjupad toxicitetsprövning.

Front 9

a) Under hur lång tid exponerasförsöksdjuren i en kronisk toxicitetsstudie?

b) Vilken typ av information omämnets giftighet kan man få i sådana situationer?

Back 9

a) Daglig exponering under minst 10 % av djurens normalalivslängd (medan subkronisk studie har daglig exponering under max 10 % avdjurens normala livslängd).

b) Huvudsyftet är att identifiera toxiska effekter underlång latenstid och/eller som kräver bioackumulering, samt etablera dos-effekt/dos-responssambandoch NOAEL/LOAEL-värden för dessa effekter. Omfattande kliniska undersökningaroch histopatologi.

Front 10

Ibland kan toxicitet uppkomma vidoväntat höga eller låga doser.

(a) Ange tre förklaringar till vad detta kanbero på.

(b) Välj en av dessa och beskriv i mer detalj vad den oväntat högaeller låga toxiciteten beror på.

Back 10

a) Kemisk allergi, idiosynkrasi, interaktioner (additiveffekt, synergism, potentiering och antagonism).

b) Kemisk allergi är en typ av överkänslighet som uppstårtill följd av immunologiska reaktioner mot ett ”främmande” kemiskt ämne. Kemiskallergi kan endast uppstå efter sensibilisering vid ett tidigareexponeringstillfälle och bidrar till att toxicitet uppstår vid oväntat lågadoser.