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103 Cards in this Set
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pharmacodynamique |
comment la substance affecte l'organisme - relation dose reponse - site d'action - mecanisme d'action (moleculaire, cellulaire , organe/tissu, organisme) |
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Portée de l'action des xénobiotiques
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1) interactions xénobiotique-récepteur (agonisme, antagonisme, paritel, interactions avec enzymes, inhibition et stimulation/induction) 2) actions physiques (activité osmotique, effets sur la perméabilité/stabilité membranaire) 3) actions chimiques (anti-acide, agents chelatants, pro/antioxidants) |
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Dose-réponse graduelle |
relation entre la dose, l'occupation de la cible et l'intensité de l'effet physiologique qui en résulte *relation de chaque dose peut être décrit comme un pourcentage de la réponse max et tracée en fxn du log de la dose *Emax=réponse maximale =sites ciblés sont saturés (toutes recepteurs occupés) |
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ED50 |
dose médiane effective dose qui provoque 50% de l'Emax si effet est la mort =LD50 |
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NOEL(DSEO) et NOAEL (DSENO) |
1) dose sans effet observable 2) dose sans effet nocif |
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modèles dose réponse |
linéaire modèle à seuil hormétique |
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Puissance |
-généralement exprimé par ED50 =inversement relié -horizontale sur graph (gauche=+ puissant, droit=- puissant) -déterminé par affinité/éfficacité du xéno pour ses cibles |
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éfficacité |
réponse max produite par une drogue agonistes complets= efficacité max partiels< max |
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La pente des courbes dose-réponse |
élevé: hautement sensible à la concentration, risque plus élevé de toxicité ou inneficacité, fenetre thérapeutique étroite, variations individuelles importants
faible: moyennement sensible à la concentration, risque plus faible de toxicité , fenetre therapeutique large, variations individuelles moins importantes |
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fenetre thérapeutique |
Gamme de dosages de drogue qui peut traiter efficacement une maladie tout en restant dans la zone de sécurité (sans effets secondaires) |
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Indice thérapeutique (TI) |
=LD50/ED50
>1 pour être utile |
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antagoniste competitif |
se lie au récepteur de facon réversible peut être contrée si la dose d'agoniste est suffisament augmentée déplace la courbe dose réponse de l'agoniste vers la droite ne réduit pas la réponse maximale |
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antagonistes non-compétitifs |
se lie au récepteur en réduisant la faculté de l'agoniste à induire une réponse réduit la réponse maximale de l'agoniste ne peut pas être contrée avec des doses plus importantes d'agonistes |
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relation dose-réponse quantique |
-réponses générés par des doses croissantes de drogues/toxines décrites come le pourcentage cumulatif de sujets exhibant un effet définit de type tout-ou-rien -exprimé en fxn du log de la dose de drogue -dose vs # personnes -réponses graduelles peuvent être représentée en réponse quantique en fixant un point final sur la réponse graduelle |
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marge standard de sécurité |
(LD1-ED99)/ED99 x 100%= réponse la dose prédite pour induire x chex 99% des individus doit décroitre de réponse avant que le xéno soit létal chez seulement 1% de la pop *admin à de dose faible et augmente *thérapies alternatif sont considérés quand la dose dépasse le EC50 |
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TDLO TCLO LDLO LD50 LCLO LC50 |
low tixic dose low toxic concentration low lethal dose lethal dose for 50% low air lethal concentration lethal air concentration in 50% |
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relation temps réponse - eliminationq |
la durée d'action augmente en même temps que le log de la dose *relation entre demi vie et durée d'action |
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interactions xénobiotique récepteur |
-liens H, ioniques, hydrophobique -sont réversibles -sont souvent stéréospécifique - parfois covalent (plus permanent) |
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affinité |
tendence d'un xénobiotique à lier/ se combiner avec son récepteur déterminant primaire de la puissance PD |
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loi de l'action de masse |
le nombre de récepteurs (R) occupés par un xénobiotiqe dépend de -la concentration de la drogue (D) -les constantes d'association et de dissociation drogue récepteur (k1 et k2) |
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Kd |
ratio K2/K1 concentration requise pour saturer 50% des récepteurs faible Kd=grande affinité de la drogue pour son récepteur |
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occupation |
[D]/[D]+Kd relation entre affinité et la liaison xénobiotique récepteur |
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activité intrinsèque
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=éfficacité capacité d'un xénobiotiqe à initier un effet cellulaire non directement relié à l'affinité du récepteur variable entre les molécules liant le même récepteur |
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éfficacité vs occupation |
peut être linéaire ou non linéaire (accumule ou multiplie) quand agonistes complet + partiel = diminue efficacité car competition pour récepteurs déjà saturée |
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ligands |
agonistes: complets, partiels, inverses antagonistes: compétitifs ou non -compétitifs |
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agonistes complets |
réponse et éfficacité maximale |
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agonistes partiels |
réponse sous max en présence d'agoniste complet, partiel agit comme antagoniste (empêche agoniste complet de se lier et induire reponse max) |
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agonistes inverses |
antagonistes négatifs diminuent la vitesse de la transduction du signal basé sur la découverte dúne transudction du signal basale qui a lieu en absence de tous ligands |
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site de liaison multiples des récepteurs |
différents ligands présentent des différents affinité et activités intrinsèque liaison des xéno endogènes peut se lier à des sites communs liaison à un site peut changer conformation d'un autre site |
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spécificité |
relié au nombre des diff mécanismes impliquée dans l'action du xénobiotique haut spécifité =agit sur cible unique |
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sélectivité |
réfère à la capacité d'un xéno à indure préférentiellement un effet un particulier |
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régulation à la baisse vs à la hausse |
baisse: exposition continue d'un récepteur à un agonsite mène à une réponse diminué à l'agoniste. masquage ou internalisation du récepteur, diminution de la synthèse ou augmentation de la dégradation du récepteur
hausse: déprivation prolongée de ou des agonistes résulte en supersensibilité. démasquage du récepteur, synthèse augmentée ou dégradation diminuée du récepteur |
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synergisme |
quand la somme des efficacité est inférieure de la réalité |
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potentialisme |
augmentation de l'effet pharma de A par un effet indirecte de B qui n'a pas d effet sur les voies moléculaires ciblé par A |
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récepteurs ionotropiques |
couplé à un canal ionique directement activé par liaison du ligand retrouvé dans les jxns neuromusculaires et membranes post-synaptiques |
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ex de récepteurs ionotropiques |
canal calcique de type L recepteur nicotinique acétylcholine récepteur GABAa récepteur NMDA |
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excitabilité membranaire |
influx d'ions dépolarise la cellule et établit un potentiel d'action qui est propagé le long du neurone par canaux sodiques |
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canaux calciques/ canaux potassium |
dépolarisation par entré de Ca2+ active calmodulin avec Ca2+ store (SR) calmodulin agit sur MLCK(myosin light chain kinase) contraction de muscle pression sanguine augmente repolarize membrane en relachant K+ extracellulaire |
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TRPV1 |
canaux calcique et sodique (cationique) *cannabinoide détecter et reguler la température corporelle detecte la chaleur, l'acide et la douleur **cross talk avec phosphorylation et désensibilization (canaux calciques et TRPV1) |
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récepteur nicotinique acétylcholine |
canaux de sodium 4 sous unités qui traverse la membrane 4x chq agoniste: nicotine, acétylcholine antagonistes: imidaclopride (irréversible), curare **activation du récepteur et contraction musculaire |
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récepteur GABA |
Canaux Cl- régis par le ligand membrane post synaptique des synapses GABAnergiques message inhibiteur (inhibe décharges) |
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récepteurs NMDA |
sur membrane post-synaptique des synapses excitatrices ions K+ et Ca2+ message excitatoire |
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récepteurs ionotropiques |
B=constante d'ouverture a= constante de fermeture AR*= etat ouvert K-1= etat fermé haut éfficacité B>a antagoniste B=0 |
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récepteurs couplés aux protéines G
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récepteurs métabotropes 400-500aa 7 segments transmembranaire hélices tres conservé N terminale xtrac et C terminale intrac recrute protéine G hétéromerique (a, b et y)activation par GDP->GTP active ensuite molécule effectrice |
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ex récepteurs couplés aux protéines G |
acétylchline (muscarinique) adrénaline (adrénergique) sérotonine dopamine opiacés |
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différentes protéines G qui activent différentes effecteurs |
Gas: stimule adenylate cyclase Gai: inactive adenylate cyclase et active phosphodiesterase Gaq: phospholipase C Ga12/13: Na+/Ca2+ intrac et active ras, phospholipase D et proteine kinase C |
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Adénylate cyclase/AMPc (effecteur) |
induit la PKA (proteine kinase A) qui phosphoryle un grand nombre de substrats différents |
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phospholipase C (effecteur) |
relache DAG et IP3 DAG induit PKC qui phosphoryle proteines regulant le signal en aval IP3 relache Ca2+ intracellulaire à partir du RE pour reugler enzymes dependant du Ca2+ |
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Phosphodiesterase (effecteur)
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hydrolyse GMPc en GMP qui altère l'activité de certains canaux ioniques |
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canaux ionique (effecteur) |
augmente la perméabilité à certains ions spécifiques pouvant résulter en une dépolarisation de la membrane |
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2 groupes de récepteurs adrénergiques a et B |
recepteurs a sont composés de sous types a1 et a2 recepteurs B sont composés de sous types B1 qui sont liés à l'adénylate cyclase |
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voies dopaminergique et sérotoninergiques |
d: récompense, plaisir, euphoriem fonction, compulsion et persévérance s: humeur, gestion de la memoire, sommeil, apprentissage |
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**Watch videos of serotonine and dopamine protein G receptors |
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récepteur tyrosine kinase |
récepteurs autophosphorylants : liés aux enzymes Grb2 protéine adaptrice contenant domaine SH2 et SH3 domaine Src homology 2 (SH2) impliqué dans voies de transduction du signal SH3 permet interactions protéine en se liant aux regions riche en proline d'autre protéines |
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ex recepteurs tyrosine kinase |
recepteurs EGF recepteur insuline recepteur de facteur de croissance de plaquettes, de fibroblastes et vasculaire endothéliale *TOUT DES FACTEURS DE CROISSANCE |
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récepteurs nucléaires |
faceturs de transcription activé par le ligand déclenchant la synthèse d'ARNm reconnaissent des séquences d'ADN speçifiques appelés HRE qui forme une classe d'amplificateur se lient en dimères |
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ex recepteurs nucléaires |
recepteurs steroides glucocorticoide mineralcorticoide progestérone androgène oestrogène |
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organisation structurale des récepteurs nucléaires |
domaine N temrinale (DNA vairbale) domaine de liaison à ADN DBD tres conservé domaine de liaison au ligand LBD modérament conservé domaine c terminale |
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récepteur nucléaire type I |
hormone lie NR/HSP complex NR/hormone complex NR dimere passe par pore nucléaire modifie transcription |
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récepteur nucléaire type II |
hormone passe par pore coactivateur ou represseur pour transcription |
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récepteur nucléaire typeIII |
similaire au type I heterodimerique mais se lie à des repetitions directes au lieu des repetitions HRE inversés |
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récepteur nucléaire type IV |
lie ADN comme monomere ou dimere un seul DBD du recepteur se lie à un seul hemi site du HRE |
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comment les recepteurs nucléaires activent-ils des gènes spécifiques? |
implication des doigts de zinc Pbox: 1e sequence nt **aa meme pour diff recepteurs Dbox: se lie entre 2 hemi sites **sequence diff pour diff recepteurs |
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*video on oestrogene |
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recepteur oestrogène |
favorise formation de trompe de fallope, utérus et caracteristiques feminines role dans cycle menstruelle et ovulation |
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facteur modifiant intrinsèque : génétiques |
genre, race, polymorphismes, maladies genetiques |
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facteur modifiant intrinsèque : physiologique |
age. taille, poids, composition, santé, fxn des organes/tissus, maladies et co-morbidité, grossesse, expérience |
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facteur modifiant intrinsèque :psychosocial |
expérience, croyance et attentes |
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facteur modifiant extrinsèque: substance |
exposition unique ou répétée, formulation |
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facteur modifiant extrinsèque: environemental |
climat, ensoleillement, culture, socio-économique, stress, charge xénobiotique |
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ex de facteurs genetique, physiologique, substance et env pour: -absorption -distribution -metabolisme -élimination -PD: effet moléculaire -PD: effet cellulaire -PD: effet systémique |
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interactions PD: 1) tolérance 2) sensibilisation 3) antagonisme/additivité/ synergie |
1) diminue l'effet et biodisponibilité de la xénobiotique d'intéret 2)augmente l'effet et la biodisponibilité de la xénobiotique d'intérêt 3) moléculaire, cellulaire, physiologique |
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facteurs modifiants de la biodisponibilité |
-nature chimique des substances -pH gastrointestinale, and et fluides extrac motilité gastro-intestinale: diarhée vsconstipation, forme et taille, maladies inflammatoires -problemes avec metabolisme hepatique ou intestinale -interaction drogue-xenobiotique -formulation/forme de drogue/toxine : voie d'admin, liquide vs pillule, libération immédiate ou prolongée |
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différences interindividuelles et polymorphismes |
-SNPs, duplication ou amplification de: enzymes, transporteurs, récepteurs, canaux ioniques -expo actuelles et passées au xénos -facteurs pharmacogenetique fonctionne rarement en isolation (phénotype conjointe avec autres genes et facteurs env) -variabilité de maladies |
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phénotype métabolique et diff des cytochromes |
1. fiable ou lent (PM, manque d'alleles) 2. intermédiaire (IM, hétérozygote , 1 allele) 3. efficace, intensif ou rapide (EM, homozygote, 2 alleles) 4. ultrarapide (UM, copies multiples) |
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interactions biochimiques |
-heme fer est plus facilement absorbé que le fer non hèmique (vitamine C augmente ) -produit animales plus facilement digérés -cuisine humide augmente digestibilité |
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formulation de drogues |
taille des molécules protection par degradation enzymatique (enteric coated tablet) polymer barrier |
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facteurs modifiants mondiales |
fat intake lactose intolerance vitamin D |
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1) placebo pure 2) placebo impure |
1) intervention inactive, pas d'effet physiologique (sucre ou saline) 2) interventions avec composants actifs non reliés à l'usage spécifique (antibios, vitamines, CAM) |
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traitement CAM |
complementary and alternative medicine conclusion CAM=placebo |
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attributs du practicien |
bon attitude envers le traitement=plus sont soulagés patient peut senser hésitation du médecin connaissances et attentes du patient intensifie le remède aussi |
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couleurs des pillules et de la bouffe
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rouges=stimulant bleue= sédatif (stimulant chez hommes italiens=culturelle) |
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relation dose-réponse placebo |
plus de comprimés pris par jour=taux de guérison plus vite |
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**effet placebo avec la marque de medicaments, de prix de vin |
conditionnement type (ex pavlov) expectations dépend aussi des expériences personelles antérieurs (si déjà pris substance) |
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revascularisaton myocardiale directe |
placebo, faible dose et haute dose on toute la même réponse au procédure qui n'est pas prouvée |
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forme du placebo |
injection est plus effective que comprimé |
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the scientific method |
observation question hypothèse prédictions vérifications conclusion |
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science descriptive |
concerné avec la caractérisation et/ou la quantification de régularités naturelle des tendances observées lesquelles sont importantes? sont-elles plus imaginaires que réels? |
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science à base d'hypothèse |
-concerné avec un test d'hypothèse causale avancée pour explique un ou plusieurs motifs observés par la science decriptive -quelle est la probabilité que l'hypothèse en question est vrai? -une hypothèse de causalité fait une prédiction sur ce que devriez voir dans les conditions de l'étude; l'étude demande si cette prédiction est confirmée |
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hypothèse vs prédiction |
une explicaiton causale d'un phénomène/observation/motif une rigoureuse, souvent quantitative, déclaration de ce qui sera observé dans des conditions spécifiques si l'hypothèse est vraie (si H est vrai donc P est vrai) |
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épidémiologie |
étude des facteurs influant sur la santé et les maladies de populations. il s'agit d'une discipline qui se rapporte à la répartition, à la fréquence et à la gravité des états pathologiques
-identifie les facteurs de risque et les objectifs de prévention -influence les décision politiques et les pratiques exemplaires fondées sur des preuves triangle: agent, environnement et hôte |
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types d'études par observation vs types d'études expérimentales |
études transversales, études des cohortes et études cas-témoins essais cliniques aléatoires et modèles quasi expérimentaux |
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études transversales
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rapide peut desservir une population entière donne info représentative mais appuie sur auto-évaluation, inexacte |
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études des cohortes
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'étude prospective pouvant établir un enchainement causal et évaluer l'incidence
prend bcp de temps et coute cher suivit de deux groupes |
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études des cas-témoins
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étude relativement économique pouvant se concentrer su les facteurs de causalité
nécessite le rappel d'événements passés comparaison d'un group à ces antécédents |
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essais cliniques aléatoires |
théorie modélisation essais exploratoires essai définitif mise en oeuvre à long terme *controlé randomisée : 1 gorupe traité et 1 témoin *croisé: traitement actif vs placebo ensuite switch |
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hierarchie des preuves |
series de cas, avis d'expertes, études sur animaux essais controlés randomiséss, cohortes, cas-témoins, transversales méta analyses et revues systématiques **diminution du niveau de controle=augmentation dans le niveau de preuve |
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modèles de recherche in vitro biochimique |
milieu controlé
variabilité faible mecanismes et effets biochimiques ex: inhibition des enzymes , recepteurs, etc.. |
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modèle de recherche in vitro cellulaire |
complexité limitée et partiellement connue variabilité moins faible flexibilité pour types de cellules ex: cibles de signalisation, metabolisme, transport cellulaire |
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modeles de recherche in vivo (systèmes modèles) |
moins de controle et plus de complexité et inconnues variabilité forte enquete mecanismes et effets physiologiques memes systemes sont utilisé la plupart du temps ex: ADME, effets therapeuties, confirme in vitro |
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evaluation des risque toxicologique |
hazard identification exposure and effect assessment risk characterization risk managemnt mathematical approach(predicted) biological approach (measured in fish algae, etc.) |
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ex de cross talk |
agonistes diff stimulent kinases phosphoryle et sensibilise TRPV1 influx de cations CA2+ active la calmodulin qui désensibilise la TRDV1 |
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action d'insecticides sur récepteurs nicotinique acétylcholine
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bloque action de l'acetylcholinestérase qui arrête l'entrée de Na+ dans l'axon pour la contraction musculaire =twitching muscle because stimulation does not stop until exhaustion |
