Parodontologi - Osteoblaster Och Osteoklaster

Front 1

Vad händer i käkbenet vid sjukliga processer som parodontit, periapikal osteit,reumatoid artrit, periimplantit eller metastaser av maligna tumörer i skelettet som ger upphov till röntgenologiska förändringar?

Back 1

X Förlust av mineraler

X Vid dessa patologiska processer förekommer också ökad benbildning, det vill säga ökad

remodellering

Front 2

Vad har osteoblaster för funktion?

Back 2

X Benbildning

X Reglerar bildandet och aktivering av benre-sorberande osteoklaster.

Front 3

Vad är osteopetros?

Back 3

Skelettsjukdom som leder till högre bentäthet.

Front 4

Vad är osteoporos?

Back 4

Skelettsjukdom som leder till generellt minskad bentäthet

Front 5

Vad är osteolys?

Back 5

Lokalt minskad bentäthet.

Front 6

VIlka tre olika celltyper ansvarar för remodelleringen av ben så att form och benmassa anpassas efter fysiologiska krav?

Back 6

X Osteoblaster

X Osteocyter

X Osteoklaster

Förändringar av dessa cellers aktiviteter är

också orsaken till att benvävnadens form och massa förändras vid vissa patologiska processer inuti eller i anslutning till skelettet, tex vid parodontit ,reumatoid artrit och osteoporos.

Front 7

Var bildas osteoblasterna?

Back 7

Från stromaceller i benmärgen. Cellerna kan

också ge upphov till fettceller, muskelceller

och broskceller beroende på vilka gener som för

tillfället är aktiverade. Detta regleras av hormoner och andra signalsubstanser som i sin tur reglerar olika transkriptionsfaktorer inne i cellen.

Front 8

Hur bildas osteoblasterna?

Back 8

När transkripionsfaktorer aktiveras translokerar de från cytosolen in till kärnan och binds där till promotorer för olika gener.

Transkriptionsfaktorerna är som startnycklar och passar till olika startmotorer för olika gener.

Detta leder sedan till att budbärar-rna syntetiseras (transkription) och blir som en mall för aminosyrorna för hur de ska kopplas ihop till protein (translation). Olika kombinationer av protein ger olika egenskaper vilket gör att en stromacell antingen kan bli till exempelvis en osteoblast eller en fettcell.

Front 9

Vad är ostecyter?

Back 9

Benceller som förekommer inuti benvävnaden där de har hamnat genom att vissa

osteoblaster inkorporeras in i benvävnaden under benbildningen. Väl inne i dessa lakuner kan sedan de inaktiva osteoblasterna sk. osteocyterna inte förökas.

Till antalet är osteocyterna den dominerande

bencellen men man vet ej funktion. En teori, med experimentell evidens, är att osteocyter fungerar som mekanoreceptorer som kan känna av olika grad av fysisk belastning på skelettet och sedan överföra detta till osteoblaster så att de bildar mer ben.

Front 10

Vad är osteoklaster?

Back 10

Den cell som resorberar ben. Med

osteoklaster avses mångkärniga jätteceller som liksom osteoblaster förekommer på benvävnadens ytor om än i mycket mindre antal än osteoblaster. (Osteoblasterna är dessutom enkärniga.)

Front 11

Hur bryter osteoklasterna ned benvävnaden?

Back 11

De ”suger fast” i benet genom att speciella vidhäftningsmolekyler, så kallade integriner, uttrycks på osteoklasternas cellmembran i den så kallde ”sealing zone”.

Integrinerna binds till en struktur om tre aminosyror (rgd) i benmatrixproteinet osteopontin.

Detta leder sedan till att osteoklasten blir polariserad och ombildar cellmembranet i ett starkt veckat ”ruffled border” innanför ”sealing zone”.

Det är i detta så kallade ruffled border som resorptionsprocessen äger rum. Processen börjar med att det i membranet finns en protonpump med vars hjälp osteoklaster pumpar ut protoner och en kloridkanal som kloridjoner passerar genom. Som en följd av detta sänks pH i resorptionslakunen till cirka 4,5 och hydroxylapatitkristallerna löses upp.

Parallellt frisätter osteoklaster proteolytiska enzymer i lakunen. Dessa bryter ner matrixproteinerna.

Resorptionsprocessen består alltså av både mineralutlösning och matrixnedbrytning.

För att resorbera den återstående matrixen
frisätts en cocktail av proteolytiska enzymer
som degraderar kollagena fibrer och övriga proteiner. Detta innebär att när benet resorberas försvinner inte enbart mineral
utan all benvävnad.

Front 12

Vilka fundamentala skillnader finns mellan osteoblaster och osteoklaster?

Back 12

X De har olika inverkan på benet såklart

X Osteoklaster är inte nära besläktat med osteoblaster som man kan tro utan är en typ av Leukocyt vilket gör dem nära besläktade med monocyter/makrofager.

Kunskapen har haft stor betydelse på så sätt att patienter med defekter i osteoklaster har kunnat behandlas genom transplantation av benmärgsceller.

Front 13

Vad är osteoid?

Back 13

Benvävnad som osteoblasterna har bildat som ej är mineraliserad än. Osteoiden består av matrixproteiner som senare mineraliseras med hydroxiapatitkristaller.

Front 14

Vad stimulerar och styr benbildning?

Back 14

X Signalsubstanser

- Sådana som cirkulerar i blodet såsom hormoner och sådana som bildats lokalt i vävnaden såsom cytokiner, tillväxtfaktorer och prostaglandiner

- Både stimulerar och hämmar (styr).

- Stimulerande signalsubstanserna binds till specifika receptorer på osteoblasternas cellmembraner ---> Signalsystem i cellen aktiveras

X Mekanisk belastning

- Stimulerar

X Intracellullulärt styrs det av transkriptionsfaktorer som i sin tur styrs av hormonerna och andra signalsubstanser.

X Signalsystemet leder till transkription, translation osv. och proteinet som bildas deltar antingen genom att ingå i osteoiden eller genom att i sin tur reglera andra benbildande aktiviteter intracellulärt.

Front 15

Vad hämmas benbildning av?

Back 15

X Vissa hormoner

X Fysisk inaktivitet

Front 16

Vad är förmågan att bilda hydroxiapatitkristaller starkt beroende av?

Back 16

X Tillgång på kalcium via födointaget

X D-vitamin behövs för att kalcium ska kunna tas upp från tarmen till blodet. Brist på D-vitamin leder hos vuxna till ett dåligt mineraliserat skelett och så kallad osteomalaci eller rakitis (engelska sjukan) hos barn.

Front 17

Vad är Lrp5?

Back 17

Lrp5 är ett membranbundet protein som nyligen påvisats i osteoblasters cellmembran.

När Lrp5 binds till proteinet Wnt aktiveras ett

annat membranbundet protein som kallas

Frizzled och som aktiverar signaltransduktion.

Detta leder till aktivering av transkriptionsfaktorn b -catenin som sedan aktiverar hittills ej identifierade gener som är

inblandade i benbildning. Ju mer aktivt detta system är desto större benmassa bildas.

SÅ: Lrp5+ Wnt --> Frizzled aktiveras --> Signaltransduktion --> b-catenin aktiveras ---> Benbildningsgener aktiveras.

Front 18

Vad består benvävnaden av?

Back 18

Sammanhängande nätverk mellan matrix, olika proteiner och benets celler.

Matrixen i benet innehåller stora mängder av tillväxtfaktorer som insulinliknande tillväxtfaktorer (igf-i, igf-ii) och transforming growth factor ß (tgf-ß).

Front 19

Vilken viktig egenskap delar osteoblaste och odontoblaster gällande matrixen?

Back 19

De kan båda, tsm med cementoblasterna, mineralisera matrixen till en hård vävnad såsom ben, dentin eller cement är.

Hårdheten beror på att kristaller av hydroxyapatit inkorpereras.

Front 20

Hur kommer det sig att dessa hydroxyl-

apatitkristaller enbart bildas i benets,

dentinets och cementets matrix och inte

i andra bindvävsmatix?

Back 20

Det finns ett protein i odontoblasterna som mest har associerats till minelisering. Det är enzymet kallas för alkaliskt fosfatas.

Redan på 1920- talet visades att osteoblaster bildar ovanligt stora mängder av en variant av detta enzym som ibland kallas ben-specifikt alkaliskt fosfatas och ibland tnap

(tissue non-specific alkaline phosphatase).

De osteoblaster som bildar mest ben har mkt av detta enzym. Övriga bindvävsmatrix som också innehåller detta enzym har förmodligen inte tillräckligt av det för att vävnaden ska hårdna.

Möss utan enzymet saknar kraftig mineralisering av ben samt att pat. med mutationer i genen för enzymet har defekt skelett.

Front 21

Vad har enzymet för funktion?

Back 21

Terori 1:

Enzymet fungerar som en producent av fosfatjoner, vilka behövs för att bilda hydroxylapaptitkristaller (som består av kalcium, fosfat och hydroxyljoner)

Teori 2

Enzymets roll är att degradera pyrofosfat, en

substans som finns överallt i bindväven för

att förhindra saltstodsbildning, men som kan

degraderas av osteoblaster så att mineralise-

ring kan ske.

Front 22

Hur kan man sammanfatta benvävnadsbildningen?

Back 22

Sammanfattningsvis bildas benvävnaden av

osteoblaster som först bildar en matrix som

framför allt innehåller kollagena fibrer men

också en mängd andra proteiner med i stort

sett okänd funktion.

Osteoblasterna deponerar sedan en stor

mängd hydroxylapatitkristaller i den matrix

de bildat.

Front 23

Det finns inget unikt benbildningshormon. Flera hormoner har dock visat sig ha effekter. Vilka?

Back 23

X 1,25(oh)2-vitamind3

- Det mest betydande hormonet eftersom det indirekt genom att det är nödvändigt för upptag av kalcium i tarmen så att benmatrix kan mineraliseras. Är en D-vitaminomvandlande metabolit.

X Parathormon (pth)

X Könshormoner

X Thyroideahormon

X Kortison

Förändringar av nivåerna av dessa hormoner kan ge upphov till osteoporotiska tillstånd, sk. sekundär osteoporos och osteomalaci.

Front 24

Varför är det motsägelsefullt att Parathormon ger god effekt på benbildning?

Back 24

Motsägelsefullt eftersom det är ett resorptionsstimulerande hormon. Hormo-

net bildas vid brist på kalcium i blodet för att

frisätta kalcium från skelettet.

Nu används det som metod för att behandla osteoporos.

Metoden bygger på kunskapen om att det finns receptorer för parathormon i osteoblaster. Något som varit känt cirka 20 år men som kopplats tilldess förmåga att stimulera osteoklaster.

Om receptorerna aktiveras genom en kontinuerligt förhöjd nivå av parathormon stimuleras resorptionen. Men om receptorerna i stället aktiveras genom dagliga injektioner av parathormon bildar osteoblaster mer ben i stället för att stimulera osteoklaster. Hur detta går till molekylärt vet man ännu inte. Men det fungerar såväl på försöksdjur som på människor.

Front 25

Ge exempel på vad som kan vara orsak till hög bentäthet?

Back 25

X Mutationer på Lrp5 så det bildar Valin ist. för Glycin

- Leder till hyperaktivitet

X Fysisk aktivitet (belastning)

- Tex har tennisspelare högre benmassa i den arm de använder när de spelar än den andra.

- All forskning tyder även på att ju mer ben man har skapat under uppväxten desto långsammare förlorar man ben vid osteoporossjukdom. Detta gör det än viktigare att argumentera för mer fysisk aktivitet hos ungdomar liksom att påpeka hur viktigt det är med kalciumtillförseln under tider när allt fler dricker mindre och mindre mjölk.

MM.

Front 26

Hur bildas osteoklaster?

Back 26

1. Osteoklasterna bildas genom att stamceller i
benmärgen differentieras till förstadier som är gemensamma för osteoklaster och makrofager

2. Under ett visst skede i dessa cellers utveckling får de signaler som gör att de antingen kommer att få egenskaper (det vill säga aktivera gener) som gör att de utvecklas mot osteoklaster eller andra egenskaper som leder till utveckling mot monocyter.

3. Cellerna vandrar ut i blodkärl och cirkulerar som monocyter eller sk. osteoklastprogenitorer. Exakt vad som skiljer dessa celler åt i cirkulationen vet man inte.

4. Vid de ställen i skelettet där det ska remodelleras, eller vid patologiska processer som är förenade med ökad benresorption, vandrar osteoklastprogenitorceller ut ur blodkärlen med en så kallad ”homing-process”
som är helt okänd. På så sätt hamnar osteoklastprekursorer ute i periost och endost.

5. Här får de ytterligare information (signalsubstanser) från celler i omgivningen, det vill säga osteoblaster, så att de differentieras till ett stadium då de fusioneras till flerkärniga vilande osteoklaster.

6. Dessa celler påverkas sedan ytterligare så att de kan fästa till benytan, polariseras och resorbera ben.

Proliferationen och differentieringen i benmärgen styrs av tillväxtfaktorer och cytokiner som produceras av så kallade stromaceller i märgen. Det krävs också att stromacellerna och osteoklastprogenitorceller etablerar fysisk cell-till-cellkontakt med varandra. På samma sätt krävs att osteoklastprogenitorceller etablerar cell-till-cellkontakt med osteoblaster i periost/endost för att de slutligen ska differentieras.

Front 27

På vilket sätt hjälper osteoblasterna till vid bildningen av osteoklaster?

Back 27

Stromaceller i benmärgen är celler som kan differentiera i flera olika riktning. De stromaceller som utvecklas i en osteoblastisk riktning deltar i bildandet av osteoklaster genom att de etablerar cell-till-cell kontakt med osteoklastprogenitorceller.

Detta är nödvändigt för att den cellmembranbundna cytokinen RANKL ska kunna aktivera receptorn RANK på osteoklastprogenitorcellernas yta.

När receptorn aktiveras kommer en kaskad av olika signalsystem och transkriptionsfaktorer inne i osteoklastprogenitorcellerna att stimuleras vilket leder till aktivering av hundratals gener som är nödvändiga för att så
småningom dessa celler ska kunna bilda de mångkärniga osteoklasterna.

Stromaceller/osteoblaster bildar också OPG, en löslig receptor som kan binda sig till RANKL och förhindra att den aktiverar RANK.

Stromaceller/osteoblaster bildar också en löslig tillväxtfaktor m-csf som via sin receptor
c-fms, stimulerar proliferation av osteoklastprogenitorceller. De flesta hormoner och cytokiner som stimulerar osteoklastbildning verkar via stromaceller /osteoblaster där de reglerar mängden RANKL och OPG. Endast ett par hormoner är kända som verkar direkt via osteoklastprogenitorcellerna nämligen calcitonin och östrogen.

Front 28

Vad är RANKL?

Back 28

RANKL är ett cytokin som produceras av stromaceller i benmärg och osteoblaster i periost och är helt nödvändig för differentiering av osteoklaster genom att den aktiverar receptorn RANK på osteoklatprogenitorceller.

Är i likhet med många receptorer förankrad i cellmembranet men skillnaden är att den inte har ngn ”svans” inne i cellen som kan signalera.

Front 29

Vad är RANK?

Back 29

Är receptor till RANKL och sitter förankrad på osteoklastprekursorernas cellyta. rank har en cytoplasmatisk svans inne i cellen som kan aktivera olika signalsystem i osteoklastprekursorer när rank aktiveras av rankl.

Front 30

Vad är OPG?

Back 30

OPG är en så kallad löslig receptor som inte sitter på cellmembranet och som inte kan signalera i cellen utan i stället hindrar rank från att aktiveras genom att binda sig till rankl

Front 31

Vilka faktorer styr bildandet av osteoklaster?

Back 31

F.f.a:

X Parathormon

X 1,25(oh)2-vitamin d3

Även:

X Tyroideahormon

X Glukokortikoider (kortison)

X Retinoider (a-vitamin)

X Patologiska processer, till exempel kronisk inflammation och metastaserande maligna tumörer är stimulerande för osteoklastbildning.

X Transkriptionsfaktorerna NF-κB och nfat2, samt fosforylerande enzymer som map- kinaser stimulerar bildandet

Front 32

Vad hämmar osteoklastbildning?

Back 32

X Calcitonin från tyroideas c-celler
- Det resorptionshämmande hormon som är
mest väldokumenterat.

- Calcitonin verkar direkt på receptorer på osteoklasternas cellmembran.

- Hämmar även differentieringen av osteoklastprogenitorceller.

X Östrogen och androgen

- Differentiering och aktivitet av osteoklaster hämmas
- Förklaring till att postmenopausala
kvinnor liksom andra kvinnor med brist på
östrogen får fler och mer aktiva osteoklaster.

X Vissa cytokiner

- Hämmar osteoklastdifferentiering.
- Mekanismerna är relativt okända men själva det är visat att il-4 och il-13 hämmar differentiering av osteoklaster dels genom att minska rank i osteoklastprogenitorceller, dels genom att inhibera rankl och stimulera opg i stromaceller och osteoblaster.

Front 33

Var är benremodellringen som störst?

Back 33

Man räknar med att det finns 1–2 miljoner ombyggnadsplatser i skelettet. Det finns fler ombyggnadsplatser i trabekulärt ben än i kortikalt ben och därför är remodelleringen hög i till exempel ryggkotor, distala radius och lårbenshalsen som innehåller stora mängder trabekulärt ben.

Totalt har man beräknat att under friska förhållandenresulterar remodellering i att 10 procent av skelettets benvävnad byts ut varje år.

Om mängden ben som bildas är lika stor som den som bryts ned blir benmassan i fortsättningen oförändrad.

Front 34

Hur sker remodelleringen?

Back 34

1. Remodelleringen initieras av att osteoklaster identifierar det område som ska resorberas och adhererar till området med hjälp av sealing zone.

2. Nedbrytningen av benvävnaden pågår i cirka tre veckor sedan förflyttar sig osteoklasten till ett nytt remodelleringsställe. Under resorptionsfasen bryts de flesta matrixproteinerna ned.

3. Under resorptionsfasen aktiveras tillväxtfaktorer som igf-i, igf-ii och tgf-β och dessa kommer att aktivera de osteoblaster som finns i närheten av resorptionslakunen.

4. Osteoblasterna vandrar in i lakunen och börjar att fylla upp den med nybildat ben; en långsam process som tar flera månader.

Om osteoblasterna kan bilda lika mycket ben som osteoklasterna resorberat påverkas inte benmassan. Om däremot benbildningen inte
förmår ersätta allt nedbrutet ben minskar benmassan och skelettet blir osteoporotiskt.

När osteoklasterna inte bildas i normal omfattning, eller inte kan fungera normalt samtidigt som osteoblasterna bildar ben som vanligt ökar benmassan och skelettet blir sklerotiskt.

Front 35

Vad har det centrala nervsystemet för betydelse för skelettet?

Back 35

Fettceller bildar flera olika signalsubstanser inklusive hormonet leptin. Leptin är mest känt för att ha en aptitnedsättande effekt som medieras via hypotalamus i hjärnan.

I specifika regioner i hypotalamus finns neuron som har receptorer för leptin och dessa neuron är involveradei den aptitnedsättande funktionen.

Möss som saknar leptin, eller leptinreceptorer, utvecklar därför fetma. Båda dessa olika typer av möss får också högre benmassa än normalt på grund av att de enskilda osteoblasterna

bildar ben i högre takt än normalt. Detta normaliseras om leptin injiceras i hypotalamus.

Perifert påverkar dessa neuron det sympatiska nervsystemet som sedan ute i skelettet verkar genom att noradrenalin aktiverar β-adrenerga receptorer på osteoblaster.

Dessa receptorer har en hämmande effekt på osteoblasters benbildande förmåga.

Front 36

Vad är sammanfattningsvis nödvändiga för att osteoblaster ska kunna bilda benvävnad?

Back 36

X Cbfa1 och osterix

är två transkriptionsfaktorer

X Det Membranbundna signalsystmet

Lrp5/Wnt/Frizzled som förekommer i osteoblaster och reglerar

benmassans storlek

X Mutationer i Lrp5-genen som ger upphov till hög respektive låg benmassa har nyligen påvisats