Modul 4- 4. Amphenicoler Og Makrolider

Front 1

Hvor ved bakterien går makrolider og amphenicoler ind og virker?

Back 1

Hæmmer protein syntesen på ribosomalt niveau ved at binde til 50s delen af bakteriens ribosomer

Front 2

ER amphenicoler og makrolider baktericide eller bakteriostatiske?

Back 2

Begge er bakteriostatiske

Men makrolider kan være langtsom bakteriocide( tidsafhængig) overfor streptokokker

Front 3

Hvad er makrolider en fælles betegnelse for?

Back 3

For antibiotika som indeholder samme laktonring

Front 4

1) Hvad er forklaringen på at tulathromycin kun skal administreres 1 gang ved behandling af luftvejssygdomme?

Back 4

Stort Vd med høj vævskoncentrationer især i lungevævet, ogdermed lang halveringstid

Front 5

2) Kan makrolider anvendes til urinvejsinfektioner?

Back 5

Fordeles til nyrevæv, men kun få % udskilles renalt.Til behandling af urinvejsinfektioner vælges antibiotika somudskilles via urinveje,

Front 6

3) Hvad er forskellen på chloramfenikol og florfenikol?

Back 6

Samme struktur, florfenicol har en S og en F gruppesubstitution, og indeholder dermed ikke en paranitrogruppe somcloramphenicol. Florfenicol er mindre toksisk, kan anvendes tilfødevareproducerende dyr. Florfenicol er mere robust modbakteriel inaktivering.

Front 7

Hvordan kan florfenikol administreres?

Back 7

Per oralt, parenteralt og topikalt (øre gel)

Front 8

Hvilke indikationer er florfenikol registreret til?

Back 8

Luftvejsinfektioner hos kvæg og svinInterdigital dermatitis hos kvægAkut otitis externa hos hunde

Front 9

Ved en lungeinfektion af smågrise er agens både følsom for florfenicol og tulathromycin. Bør begge lægemidler administreres?

Back 9

Nej, amphenicoler og makrolider kan være antagonister

Front 10

En ko har en meget øm klov og ved nærmere undersøgelse viserdet sig, at der er betændelse mellem klovene. Hvad vil dubehandle koen med?

Back 10

Digital dermatitis. Ofte flere bakterier involveret, herunderFusobacterium spp

1. Begræns smitte spredning (evt forbinding ved alvorlige tilfælde)

2. Øget hygiejne niveau i stalden

3. Individuel behandling:Dyrkning og resistens bestemmelse hvis muligtTopikal behandling:Thiamphenicol eller chlortetracyclin

Evt smertestillende. Hvis tilstanden forværres med feber systemiskbehandling med antibiotika baseret på resistens test (f.eks. Florfenicol)

Front 11

Giv eksempler på amphenicoler

Back 11

Chloramphenicol

Thiamphenicol

florfenicol

Front 12

Er amphenicoler bredspektret?

Back 12

Ja de er!
De er primært effektive overfor g pos.
g neg (her er flere dog resistente)

anaerobe

mykoplasma

Front 13

Virkningsmekanisme for amphenicoler

Back 13

Hæmmer proteinsyntese

Binder til 50S delen af bakteriers ribosomer --> inhiberer peptidyl transferase, og dermed hæmmerpeptidbinding

Front 14

Kan det blive et problem for pattedyrs proteinsyntese med brug af amphenicoler?

Back 14

Deres proteinsyntesen inhiberes til en vis grad Især mitochondrie-proteinsyntese (knoglemarv er særlig følsom) knoglemarv suppression ved længerevarende behandling med chloramphenicol

Front 15

Hvilke resistens mekanismer er beskrevet ved amphenicoler? (Hint: der er 4)

Back 15

1) Plasmid-medieret bakteriel produktion af chloramphenicolacetyltransferase

2. Nedsat bakterie cellevægspermabilitet

3. Ændret bindingskapacitet til ribosomernes 50S enhed

4. Inaktivering via nitroreduktaser

Front 16

Kemiske egenskaber for de forskellige amphenicoler (ja hvad hed nu de 3 vigtige)

Back 16

Chloramphenicol:

-- Lidt vandopløseligt

--Meget lipofilt

--(pKa 5.5 )

Thiamphenicol:

--Mere vandopløseligt, mindre lipidopløseligt

--Mindre toksisk endchloramphenicolFlorfenicol:

--Som thiamphenicol.

--Flour-atom substitution reducerer mulighedenfor bakteriel nedbrydning (acetylering), dermed mere robust modbakteriel inaktivering

Front 17

Amphenicolers farmakokinetik (chloramphenicol) og kort om florfenicol

Back 17

Absorption

God p.o. og parenteral absorption

Faste og mikrobiel flora har betydning for graden af p.o. absorptionDistribution

Vd=1-2.5 L/kg.

Plasma proteinbinding 30-46%

Effektiv koncentration opnås i de fleste væv inkl. øje, CNS, hjerte,lunge, prostata, spyt, lever og milt.

Krydser placenta barrier

Metabolisme

Lever: Primært glukoronidering (længere t½ hos katte)

Hurtig metabolisme (hyppig dosering;ofte 3 gange dagligt)

EkskretionRenal (tubulær sekretion (80% inaktiv metabolit

Restkoncentrationer i væv (tilbageholdelsestider)

Florfenicol:Lidt mindre Vdog p.o.absorbtion endchloramphenicol

Front 18

Kliniske anvendelser(indikationer) af de tre amphenicoler

Back 18

Anvendelse bør baseres på dyrkning og resistens tests

-

Chloramphenicol:

Bredspektret.

Begrænset anvendelse

Anvendes topikalt (øje infektion)

Må ikke anvendes til fødevareproducerende dyr

-

Thiamphenicol:

Spray til sårbehandling (hest, kvæg, ged, får, svin, mink og kanin)

-

Florfenicol:

Følsomme luftvejsinfektioner kvæg og/eller svinherunder Pasteurella multocida og Actinobacillus pleuropneumoniae

Flere andre følsomme infektioner herunder ved interdigital dermatitisog diarre hos kvæg

Fisk:...... Effektiv ved flere bakterielle infektioner

Front 19

Bivirkninger hos chloramphenicoler

Back 19

1. Dosis-relateret reversibel hæmning af knoglemarven(vigtigst):

Menes at skyldes en hæmning af mitochondrie proteinsyntese

-->reduktion af antal delende celler og vakuolisering af stamcellerBeskrevet hos hunde og katte

2. Aplastisk anæmi som følge af knoglemarvs aplasi:

Omfattende og vedvarende pancytopeni.

Menes at skyldes paranitrogruppen(nitro-chloramphenicol) og få andre toksiske metabolitter

Beskrevet hos mennesker, men ikke dyr.

Vigtig bivirkning i forhold til fødevaresikkerhed

Front 20

Bivirkninger ved florfenicoler

Back 20

Kan anvendes til fødevareproducerende dyr, da stoffet manglerparanitro-gruppen, som menes at forårsage aplastisk anæmi hosmennesker

(Dosis-relateret reversibel hæmning af knoglemarven (kunbeskrevet hos et zoo-dyr)

-- Lokal vævsreaktion ved i.m. og s.c. er beskrevet

--Kvæg: Diarre og nedsat foderindtagelse er beskrevet.

--Hest: Mild diarre og øget bilirubin indhold i blodet er beskrevet

Front 21

Amphenicolers interaktion med andre lægemidler

Back 21

Inhiberer cytochrom 450 enzymsystemet i leveren

-->kan nedsætte metabolisme af andre lægemidler

-->Forlænger virkningstid af en række lægemidler som følge af nedsatmetabolisme: ---------->Pentobarbital anæstesi forlænges:120% (hund) og 260% (katte)

--------->Forlænget effekt af digoxin, phenobarbital og propofol m.fl.

-

Bindings sted på bakteriers ribosomale 50S enhed er tæt på makroliders.Kan virke antibakterielt antagonistisk med makrolider

Front 22

Nævn tre makrolider

Back 22

- Erytromycin(ikke reg. til dyr)

- Tylosin

- Tulatromycin (tulla tulla)

- Tylvalosin ,

- Tilmicosin

- Tildipirosin

- Gamithromycin

Front 23

Hvordan er markroliders virkningsmekanisme?

Back 23

Hæmning af bakteriel proteinsyntese

-

Binding til bakterielle ribosomers 50S del af ribosomerne

--->Inhiberer translokation (flytning) af tRNA mellem tRNAbindings”sites” på ribosomal-mRNA-komplekset.

Front 24

Så makrolidernes vikrningsmekanisme minder til om amphenicolernes vil det kunne give nogle konflikter ved at anvende dem sammen?

Back 24

Jeps! interaktion

Bindingssted på bakteriers ribosomale 50S enhed er tæt på amphenicolers bindingssted. Virker dermed antibakterieltantagonistisk

Front 25

Choramphenicol passere mitokondriemembranen og kunne give knoglemarvsdepression, gør makrolider det samme?

Back 25

Nej det gør de ikke

Front 26

Makrolider og resistens

- hvordan for bakterien resistens mod dem?

- Samt hvilke resistens mekanismer er der tale om?

Back 26

Bakterien for dem ved

1) Plasmid-medieret (hyppigst)

2. Chromosomal mutation

Hvilke mekanismer

1) Nedsat penetration ind i bakterien (primært gram-)

2. Syntese af bakterielle enzymer som nedbryder makrolider

3. Modifikation af bindingssted på ribosomer (metylering af 50S)

-

Kan give krydsresistens til andre antibiotika-grupper, som binderpå 50S f.eks. lincosamider

Front 27

Ser man generelt problemer med resistens ved makrolider?

Back 27

Jeps
Både humant og veterinært, men problemet er dog størst i udlandet.

Front 28

Hvordan er makrolidernes virkningsspektrum?

Back 28

-Bredspektret

-Primært effektive overfor Gram +

---->F.eks. stafylokokker som er resistente mod beta-laktamer pgabeta-laktamase syntese eller modificeret PBP

-Få gram neg er følsomme

-Anaerobe bakterier (moderat effekt)

-Mykoplasma

Front 29

Makroliders farmakokinetik

----> absorption og distribution

Back 29

Absorption:

Erythromycin: p.o. anbefales da s.c. og i.m. kan være smertefuldt

Indgives i p.o formuleringer som hindre hydrolyse i GI

Andre makrolider: Flere god p.o. absorption (foder eller drikkevand)

-

Distribution:

Stort fordelingsvolumen (Vd):

Høje vævskoncentrationer, især lungevæv, da op koncentreresintracellulært (visse basiske stoffer kan ”trappes” intracellulært).Kan give lange halveringstider og lange doseringsintervaller(for nogle er 1 dosis tilstrækkelig)

Plasmaproteinbinding: lav

Penetrerer ikke BBB,men placentabarrieren

Front 30

Makroliders farmakokinetik

---> metabolisme og ekskretion

Back 30

Metabolisme og ekskretion:Variation mellem makrolider.... lisbeth..

Men lidt om hvordan erythromycin gør:

Hepatisk metabolisme.

Udskilles i galden (90% metaboliseret)

Få % udskilles uændret i urin

T½: 1 time (rotter) 3-4 timer (kvæg). Uændret t½ ved renal dysfunktion

Tulatromycin: virkelig lang halveringstid!

Front 31

Makrolider - indikationer

Back 31

-Følsomme infektioner hos svin, fjerkræ og/eller kalve

-især luftvejsinfektioner

Diarre hos smågrise (proliferativ enteropati (ileitis);Lawsonis intracellularis)

Men også vrgtigt humant!

Front 32

Makroliders bivirkninger

Back 32

Bivirkninger hyppigere hos mennesker end dyr Dyr: Få bivirkninger rapporteret

Smådyr: Vomitus

Heste: Diarre

Front 33

Makrolider – interaktioner med andre lægemidler

Back 33

Erythromycin inhiberer cytochrom 450 enzymsystemet i leveren

-->kan nedsætte metabolisme af andre lægemidlerfor eksempel digoxin

-

Bindingssted på bakteriers ribosomale 50S enhed er tæt på hvoramphenicoler binder. Kan virke antibakterielt antagonistisk medamphenicoler