Humana Genetika

Front 1

Što je mutacija?

Back 1

To je iznenadna (nasljedna) promjena genetičkog materijala.

Front 2

Što može uzrokovati mutaciju?

Back 2

Mutacije mogu biti spontane i inducirane. Do spontanih mutacija dolazi radi grešaka u replikaciji DNA, a do induciranih dolazi djelovanjem fizikalnih, bioloških i kemijskih mutagena (npr X-zračenje, kemijski agensi).

Front 3

Kako možemo podijeliti mutacije s obzirom na stanice koje zahvaćaju i s obzirom na dio genoma koji zahvaćaju?

Back 3

Mutacije mogu zahvatiti somatske stanice pa se dalje prenositi mitozom (razvoj tumora) te germinativne stanice koje se prenose na potomstvo. Mutacije se još dijele i na genske (točkaste) te na kromosomske (aberacije). Genske mutacije nastaju zbog delecije, supstitucije ili insercije jednog ili nekoliko nukleotida. Supstitucija je zamjena jednog nukleotida i njegovog para u komplementarnom paru. Zamjena trećeg slova koda najčešće nema utjecaja na strukturu polipeptidnog lanca pa takvu mutaciju nazivamo tiha ili istovjetna. Ukoliko pak dođe do zamjene prvog ili drugo slova koda (tj. kodona) posljedice za organizam su vrlo ozbiljne jer nastaju pogrešne mutacije (zamjena aminokiselina, tj. promjena strukture i funkcije) i besmislene mutacije (prestanak biosinteze proteina). Primjerice, pogrešna mutacija u genu za sintezu beta hemoglobina uzrokuje srpastu anemiju (mutacija na kromosomu 11. gena HBB). Insercija je umetanje jednog ili dva nukleida, a delecija je gubitak jednog ili dva nukleotida. Insercija i delecija uzrokuju frame-shift mutaciju ili pomak okvira čitanja. Okvir čitanja je način na koji ribosom krećući se po mRNA čita poruku zapisanu u kodonima te ju prevodi u aminokiselinski slijed proteina. Insercijom ili delecijom tri nukleotida ne dolazi do pomaka okvira čitanja. Kromosomske mutacije se dijele na strukturne i numeričke aberacije. Strukturne aberacije su promjene u strukturi kromosoma, lomovi kromosoma te spajanje fragmenata (promjena u kromosomskoj strukturi vodi pomijeni u prozvodnji proteina). Postoje inter- i intra- kromosomske strukturne aberacije. Primjeri bolesti su Cri-du-chat (delecija dijela kromosoma 5), Jacobsen sindrom-delecija termalnog 11q sindroma gdje dolazi do gubitka gena. Delecijom se gubi dio gena, pojava nije nasljedna i nastaje tokom mejoze ili u ranom fetalnom razvoju. Numeričke aberacije su mutacije cijelog seta (poliploidija) ili samo jednog kromosoma (aneuploidije). Uzrok je nerazdvajanje kromosoma.

Front 4

Jesu li sve mutacije štetne?

Back 4

Nisu. Evolucijski napredak vrste ovisi o povremenoj sposobnosti gena da mutiraju. Također, većina mutacija je neutralna.

Front 5

Koje karakteristike /svojstva u ljudi prate Mendelov I zakon, monohibridnog križanja?

Back 5

Oblik ušne resice (slobodna i sraštena), svinuti i paralelni prsti, oblik i veličina nosa (kukast, ravan, malen, velik), svijanje jezika.

Front 6

Kako se u ljudi može pratiti nasljeđivanje nekog svojstva?

Back 6

Preko rodoslovnog stabla. Muška je linija dogovorno postavljena lijevo i svi članovi iste generacije u istoj su horizontalnoj razini. Rimskim se brojevima označavaju generacije, a arapskim osobe (počevši s lijeva udesno). Potomci svakog roditeljskog para poredani su slijeva udesno po starosti.

Front 7

Navedite i kratko objasnite kategorije genetičkih oboljenja u ljudi.

Back 7

Poremećaji u jednom genu (monogenetski poremećaji)-autosomno-recesivno nasljeđivanje (ispoljavaju se samo kod homozigota, heterozigoti su prenosnici), autosomno-dominantno nasljeđivanje (ispoljava se kod svih sa tim genom), X-vezano recesivno nasljeđivanje, X-vezano dominantno nasljeđivanje.

Kromosomski poremećaji-poremećaji u broju i strukturi kromosoma

Multifaktorijalno/poligenetsko nasljeđivanje-one bolesti za čije pojavljivanje je potrebno međudjelovanje više gena zajedno s faktorima okoliša.

Poligensko nasljeđivanje-karakteristika određena većim brojem gena pokazuje kontinuiranu promjenu, što znači da se mali stupnjevi fenotipske promjene događaju preko više ili manje kontinuiranog raspona (visina, boja očiju, kose...)

Primjeri multifaktorijalnih bolesti: Alzheimerova bolest, rak debelog crijeva, srčana bolest. Alzheimerova bolest je popraćena gubitkom moždanih funkcija i demencijom. Dolazi do nakupljanja tzv. plakova u mozgu. Također, mozak proizvodi i manje neurotransmitera.

Mitohondrijsko nasljeđivanje-oboljenja gdje su fenotipovi pogođeni mutacijama mitohondrijske DNA. mtDNA je gola, kružna dvolančana molekula koja se replicira neovisno o jezgrinom genomu. Ljudska mtDNA nosi 37 gena, od toga su 13 za proteine koji sudjeluju u oksidativnoj fosforilaciji. Mutacije mtDNA prenose se isključivo jajnom stanicom na svu djecu bez obzira na spol. Najčešće mitohondrijske bolesti: miopatije, neurološki sindromi, kardiopatije (stanice koje sadrže i više mitohondrija).

Oboljenja nepoznate etiologije-bolesti za koje se čini da 'dolaze u obitelji'

Front 8

Objasnite autosomno-recesivno nasljeđivanje u ljudi, navedite primjere bolesti.

Back 8

Autosomno-recesivno nasljeđivanje jest nasljeđivanje recesivnih alela koji ispoljavaju određenu osobinu čineći osobu recesivnim homozigotom. Genotip takve osobe možemo naznačiti aa, a genotip normalne osobe Aa ili AA. Heterozigoti(Aa), koji su fenotipski normalni, nazivaju se prenositelji bolesti, i mogu prenositi recesivni alel na svoje potomke. Poznato je nekoliko tisuća genetičkih bolesti koje se nasljeđuju kao jednostavne recesivne osobine. Autosomno-recesivne bolesti su: albinizam (nedostatak pigmentacije kože), fenilketonurija, cistična fibroza (izlučivanje klorida u epitelnim žlijezdanim stanicama-nastanak guste sluzi), Tay-Sachsova bolest(radi defektnog alela ne proizvodi se enzim heksoaminidaza A koji razgrađuje lipide i time sprječava nakupljanje lipida u moždanim stanicama), srpasta anemija. Takva vrsta nasljeđivanja ne ovisi o spolu djeteta. Način autosomno-recesivnog nasljeđivanja često se prepoznaje analizom rodoslovnog stabla.

Front 9

Objasnite kako nastaje fenilketonurija.

Back 9

Fenilketonurija (PKU) je metabolički poremećaj koji nastaje uslijed nemogućnosti pretvorbe aminokiseline fenilalanina u aminokiselinu tirozin. Uzrokovana je nedostatkom enzima jetre nazvanog fenilalanin hidroksilaza. Nedostatak tog enzima uzrokuje nakupljanje fenilalanina u cerebrospinalnoj tekućini (uzrokuje oštećenje mozga), plazmi i znoju. Vodi do mentalne retardacije. Učestalost: 1 od 15000 rođenih. Kako u tih osoba osim manjka tirozin nema ni njegovih derivata npr. melanina takve su osobe blijede kože, svijetle kose i očiju= plejotropan učinak. Isto kao i kod albinizma mutirani gen je recesivan pa ga označujemo p, a dominantni je divljeg tipa i oznaka mu je P. Jedino genotip p/p (recesivni homozigot) boluje od fenilketonurije; moraju se naslijediti obje mutirane kopije. Nosioc nema simptome, ali prenosi bolest. Postoji prenatalni test koji detektira tu mutaciju. Stanje se može uspješno liječiti. Novorođenčad se rutinski ispituje u bolnici na povišenu razinu fenilalanina u krvi. Ako je potrebno, novorođenčad se podvrgava dijeti s niskim fenilalaninom, koja se nastavlja dok se mozak potpuno ne razvije, jer će se inače razviti teška mentalna retardacija. PAH lokus (engl. phenilalanin hydroxilase) se nalazi u blizini telomere dugog kraka (q) kromosoma 12 (kako je to vrlo veliki gen do sada je utvrđeno preko 30 različitih mutacija koje sve uzrokuju fenilketonuriju).

Front 10

Promjena jednog gena inhibira normalnu pretvorbu fenilalanina u tirozin. Mutirani gen je plejotropan. Što znači plejotropan i objasnite na ovome primjeru.

Back 10

Plejoterpan učinak je sposobnost gena da izaziva višestruke fenotipske učinke. Manjak tirozina znači i manjak njegovih derivata poput melanina te će takve osove imati blijedu kožu, svijetlu kosu te oči.

Front 11

Objasnite autosomno-dominantno nasljeđivanje bolesti u ljudi, navedite primjere.

Back 11

Autosomno-dominantno svojstvo očituje se u homozigotnih i heterozigotnih osoba; osoba koja naslijedi mutirani gen će oboljeti. Samo je recesivni homozigot normalan. Ako je pogođena osoba homozigot, onda će svi njezini potomci biti pogođeni. Ako je jedan roditelj heterozigotan, a drugi normalan, postoji jednaka vjerojatnost da potomak bude bolestan ili zdrav (50% rizika za potomstvo). Huntingtonova bolest (degenerativni poremećaj središnjeg živčanog sustava uzrokovan mutacijom gena HTT na kromosomu 4), polidaktilija (višak prstiju), brahidaktilija (kratki prsti), ahondroplastični patuljasti rast, obiteljska hiperkolesterolemija i dr. bolesti nasljeđuju se kao autosomno-dominantni fenotip.

Front 12

Objasnite X-vezano nasljeđivanje, navedite neke primjere.

Back 12

Kod ljudi, pojam spolom vezani obično se odnosi na X-vezana svojstva. Očevi prenose X-vezane alele na sve svoje kćeri, ali niti na jednog od svojih sinova. Ljudski Y kromosom je jedan od najmanjih kromosoma i nosi svega nekoliko gena. Kako Y tako i X kromosom posjeduju malu homolognu regiju, nazvanu pseudoautosomalna regija gdje se za vrijeme mejoze sparuju kao i autosomi. Prisustvo određenog dijela Y kromosoma u ljudi je neophodno za razvoj testisa, dakle za determinaciju muškog spola. Gen za determinaciju spola nazvan je TDF (Testis Determinirajući Faktor), a nalazi se na kratkom kraku Y kromosoma. Nasuprot tomu, majke prenose spolnom vezane alele i na sinove i na kćeri. Različita struktura spolnih kromosoma utječe na aktivnost spolno-vezanih gena kao i na njihovo nasljeđivanje. Muškarci su hemizigoti, što znači da imaju samo jedan X kromosom, pa ih prema tome, bolest pogađa čim naslijede takav defektan gen. Žene imaju dva X kromosoma i mogu mutirani gen na jednom X kromosomu kompenzirati njegovim alelnim parom (prenositelji, heterozigoti). Majka, prenositeljica nekog X-vezanog svojstva, prenosi mutirani gen u prosjeku na polovicu svojih sinova i polovicu svojih kćeri. Ako zahvaćeni muški potomak doživi reproduktivnu dob, tada on prenosi svoj X kromosom s mutiranim genom na sve kćeri, koje će biti heterozigotne prenositeljice. Svim svojim sinovima dat će Y kromosom pa oni neće biti zahvaćeni bolešću. Puno je veća vjerojatnost da su zaraženi muškarci radi inaktivacije X kromosoma kod žena. Primjer X-vezano recesivnih bolesti: daltonizam, Duchenova mišića distrofija, Beckerova mišićna distrofija, Hemofilija. Do sada je opisano izrazito malo X-vezanih dominantnih svojstava i većina ih je vrlo rijetka (npr. rahitis rezistentan na vitamin D).

Front 13

Objasnite nastanak daltonizma.

Back 13

Na X kromosomu nalaze se dva lokusa za raspoznavanje boja; leže vrlo blizu jedan drugoga, a razlikuju se međusobno samo u 2% slijeda nukleotida molekule DNA. Drugi je lokus vjerojatno rezultat duplikacije i neznatne promjene ishodnog. Jedan kontrolira proizvodnju proteina koji apsorbira crvene boje, a drugi zelene. Ta dva pigmenta dolaze odvojeno u stanicama mrežnice kao i treći koji apsorbira plave boje (nasljeđuje se putem autosoma). Stoga su zelena i crvena boja te koje se međusobno ne raspoznaju. Bilo koji od ta dva lokusa svojom će mutacijom uzrokovati sljepoću za boje. Stoga ćemo u daljnjem tekstu govoriti o mutaciji kao da se odnosi samo na jedan lokus, a označit ćemo ga sa a, dok će divlji alel istog gena biti označen sa A. Žena nasljeđuje dvije skupine X-vezanih gena, jednu od majke, a drugu od oca. Kako je mutirani alel (a) recesivan u odnosu na divlji (A) žena mora biti homozigot (a/a) da bi se bolest ispoljila. Heterozigotne žene (A/a) s jednim divljim i jednim mutiranim alelom su sve normalnog vida, ali su prenositelji mutiranog svojstva. Jedini X kromosom kojeg posjeduje muškarac može se nasljediti samo od majke, pa će se svi geni, bilo dominantni ili recesivni koji se na tom X kromosomu nalaze ispoljiti. Stoga za X-vezana svojstva u muškaraca ne možemo upotrijebiti termin homozigotan ili heterozigotan. Za njega kažemo da je hemizigotanza A ili za a. Ako je žena normalnog vida, a muškarac slijep za boje svi će muški kao i ženski potomci biti normalnog vida, ali će ženski potomci biti prenositelji mutacije. Otac s osobinom prenijeti će mutirani alel na sve kćeri, ali ne i na sinove. Kada je majka dominantni homozigot, kćeri će imati normalni fenotip, ali će biti prenositelji mutacije.

Front 14

Ako majka nosi spolom vezani gen za defektno razlikovanje boja, a otac normalno razlikuje boje, da li će se defektno razlikovanje boja javiti kod njihovih sinova ili kćeri?

Back 14

U ovom će slučaju sve žensko potomstvo normalno raspoznavati boje s tim da će polovina biti prenositelj mutacije, dok će polovina muškog potomstva biti zdrava, a polovina slijepa za boje.

Front 15

Objasnite nasljeđivanje krvnih grupa u ljudi.

Back 15

Krvne grupe se nasljeđuju kodominantno-heterozigot pokazuje fenotipske učinke oba alela jednao. Krvnu grupu određuje antigen na površini eritrocita. Gen(multipli aleli):i, IA,IB od kojih su IA i IB kodominantni, a dominantni nad i.

Front 16

Objasnite nastanak srpaste anemije.

Back 16

Mutacija gena dovodi do sinteze defektnog proteina; β podjedinice hemoglobina (Hbs), dio molekule hemoglobina. Kod homozigota HbsHbs eritrociti zbog defektnog proteina u uvjetima niske koncentracije kisika poprimaju srpasti oblik, što dovodi do uništavanja srpastih eritrocita u jetri te dolazi do anemije. Kod heterozigota HbaHbs dolazi do ispoljavanja oba alela u fenotipu tako da u uvjetima niske koncentracije kisika u krvi nalazimo eritrocite diskoidnog oblika (Hba) i srpastog oblika (Hbs). Kodominantnost na nivou aktivnosti proteina -kod heterozigota (HbaHbs) imamo i funkcionalni i nefunkcionalni hemoglobin. Ta je bolest najučestalija među Afrikancima, a heterozigoti za taj alel manje su podložni malariji od homozigota s divljim tipom alela. Kod srpaste anemije imamo i plejotropni učinak –promjena u jednome genu uzrokuje višestruke poremećaje (posljedice anemije-umor, oštećenja srca, mozga, bubrega, pluća).

Front 17

Koje su bolesti u ljudi povezane s poremećajem broja kromosoma?

Back 17

Downov sindrom (trisomija 21), Edward sindrom (trisomija 18), Klinefelterov sindrom (XXY), Turnerov sindrom (XO), 'super žena' (XXX), sindrom XYY, triploidija (rijetko živorođeni).

Front 18

Ako se Downov sindrom u općoj populaciji javlja sa učestalošću 1/700, a Turnerov sindrom sa učestalošću 1/5000, a oba sindroma su nezavisno i nasumce raspoređena u populaciji, kolika je vjerojatnost da se rodi dijete s obje ove abnormalnosti?

Back 18

1/700*1/5000=1:3500000

Front 19

Mutacije u određenom genu na kromosomu X rezultiraju sljepoćom na boje. Svi muškarci koji nose taj mutirani gen su slijepi na boje. Većina žena koje nose mutirani gen dobro vide boje, ali slike u boji vide sa smanjenom rezolucijom, kao da funkcionalne stanice koje sadrže fotoreceptore za boju su smještene dalje nego što je normalno u retini. Možeš li dati zadovoljavajuće objašnjenje za ovo zapažanje? Ako je žena slijepa za boje, što možeš reći za njezinog oca? Za njezinu majku? Objasnite svoje odgovore.

Back 19

Ženski prenositelji, klinički su normalni, ali mogu pokazati blage znakove bolesti zbog nejednake inaktivacije drugog X kromosoma. Ako je žena slijepa na boje i otac mora biti slijep na boje, a majka nosioc kako bi kombinacijom njihovih gameta nastala zigota slijepa na boje.

Front 20

Objasnite kako Tay-Sachsova bolest može biti i recesivna i dominantna osobina.

Back 20

Kao recesivna osobina se može objasniti preko defektnog alela kojeg se mora naslijediti od oba roditelja (mora biti recesivni homozigot) kako bi se osobina mogla ispoljiti, a može biti dominantna u slučaju ako ne funkcionira enzim koji je zaslužan za razgradnju lipida, tada se bolest javlja neovisno o tome je li homozigot ili heterozigot.

Front 21

Što znate o ranoj dijagnostici genetskih oboljenja?

Back 21

Genetska oboljenja mogu se dijagnosticirati kod fetusa: Kod amniocenteze, ultrazvuk se koristi kako bi se locirao fetus, a mala količina amnijske tekućine uzima se za testiranje. Liječnik može dijagnosticirati neka oboljenja iz spojeva koji se nalaze u tekućini, dok se druga oboljenja mogu utvrditi korištenjem staničnih kultura dobivenih iz stanica koje se nalaze u tekućini. Ovi testovi uključuju biokemijske testove, da se utvrdi prisutnost nekih enzima, kariotipizaciju, da se odredi dali su kromosomi fetalnih stanica normalni po broju i mikroskopskom izgledu.

Kod skupljanja korionskih resica, liječnik pomoću uske cijevi koja prolazi kroz vrat maternice uzima uzorak fetalnog tkiva iz placente, organa koji prenosi hranjive i otpadne tvari između fetusa i majke. Uzimanje fetalnog tkiva koristi se za trenutnu kariotipizaciju.

Sortiranje fetalnih stanica iz majčine cirkulacije poznato je da se fetalne stanice nalaze u majčinoj cirkulaciji te ih je moguće izdvojiti sortiranjem.

Front 22

Što je farmakogenomika?

Back 22

To je grana farmakologije koja se bavi proučavanjem utjecaja naših genetskih varijanata na nastanak bolesti i na odgovor na liječenje. Radi različitih reakcija na lijekove, uključujući i nuspojave, trenutna istraživanja su usmjerena u tzv. peronalizirano liječenje, odnosno kako bi terapija odgovarala odgovarajućem genskom potpisu.

Front 23

Što je genska terapija? Za koje bolesti bi ona mogla biti učinkovita?

Back 23

Genska terapija je terapija koja popravlja problem na mjestu njegovog nastanka. Genskom terapijom dodaje se ispravljena kopija defektnog gena koja može pomoći da oboljela stanica sada “radi” kako treba. Uobičajeni tretmani liječe problem, ali ne popravljaju genetski nedostatak koji leži iza toga. Ipak, genska terapija nije toliko moćna –ne može samo tako popraviti problem. Bolesti za koje je genska terapija primjenjiva: mora biti poznat gen koji je oštećen, najbolje funkcionira ako se radi o poremećajima koji uključuju mutaciju samo jednoga gena. Problem je ubaciti taj gen u stanicu/tkivo koje je zahvaćeno promjenom, a naravno nije sigurno da će ubacivanje normalne kopije gena popraviti stanje. Primjer genske terapije je liječenje cistične fibroze. Istraživanja su započela 90.-ih godina. Potrebno je preko 'vektora' unijeti gen CFTR u pluća jer su ona najviše zahvaćena bolešću, a i jer je do njih lako doprijeti. Problem predstavlja kako ispravan gen ubaciti u stanicu. Ispitivanja su pokazala kako se modificiranim virusom gripe unosi gen u pluća uz pomoć aerosola.