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42 Cards in this Set
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생리학적 모델 가정 |
(1) 약물은 혈류 Q에 의해 각 조직으로 운반됨
(2) 혈관계로부터 조직으로의 약물 이행 또는 그 역방향 이행은 매우 빠르며, 혈액-조직 간에 농도평형이 항상 유지됨 (3) 단백질과 결합하지 않은 비결합형 약물만이 조직세포 내로 이행함 (4) 비결합형 약물은 세포막을 자유롭고 신속하게 투과하며, 혈액과 조직세포에서 비결합형 약물농도는 같다 (5) 혈액과 조직에서 약물의 단백결합 및 해리는 순간적으로 일어남 (6) 비결합형 유리 약물만이 대사, 배설됨 |
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생리학적 모델의 구성
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조직 클리어런스
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organ clearance
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추출률
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extraction ratio
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고유 클리어런스
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Intrinsic Clearance
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혈류 (Q) 및 고유 클리어런스 (CLint)
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1) Q<<CLint•f 이면 CL≒Q (혈류 율속)
2) Q>>CLint•f 이면 CL≒CLint (고유 클리어런스 율속) |
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전신 클리어런스 (CLt)
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= total clearance
= total body clearance = systemic clearance |
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초회 통과 효과
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first-pass effect
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평균 체류 시간
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mean residence time
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선형 모델 (linear model)
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(1) 속도정수, 분포용적, 클리어런스, 반감기 등이 투여량에 관계없이 일정함
(2) 미변화체 약물대비 대사체의 비율이 투여량에 관계없이 일정함 (3) 약물 및 대사체의 AUC는 흡수속도와 무관하고 투여량에 비례함 (4) 약물 및 대사체의 요중 배설량은 흡수속도와 무관하고 투여량에 비례함 ※ 이러한 특성을 나타내는 약물의 체내동태는 선형모델을 따른다고 한다 |
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비선형 모델 (nonlinear model)
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• Q, CLint , f가 농도에 따라 일정하지 않고 변화함
• 약물농도의 증가에 따라 혈류 (Q)가 변화되는 것은 약물의 작용에 의해서만 일어남 • 보통 고유 클리어런스 (CLint) 및 비결합형 분율 (f)의 변화에 대해서 연구함 |
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의약품의 정의
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• 단순히 화학물질로 구성된 “약품”이 아니다!
• 약품을 담는 용기, 포장재료, 표시(라벨 등) 및 용법, 용량, 주의사항 등을 기재한 첨부문서 등을 포함한다. |
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신 유효성분 함유 의약품 (신약)
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지금까지 사용되지 않았던 물질(새로 만들었거나 발견된 신규물질)을 의약품으로 제조하는 것
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비임상 단계
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• 여러 종류의 동물을 사용하는 시험과 제제화 연구로 구성된다.
• 다음 단계인 임상시험의 준비단계로서 부작용, 독성 및 유효성 등의 문제점을 예측한다. • 제제화 연구를 병행하여 제형, 처방 등을 결정한다. |
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제1상 시험 (임상약리)
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① 초기 안전성, 내약성 평가
② 약동학적 평가 ③ 약력학적 평가 ④ 치료 효과 추정 |
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제2상 시험 (치료적 탐색)
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• 의약품의 안전성·유효성을 평가
• 제3상 시험에서 의약품의 용량 및 용법을 결정 • 철저한 선정 기준에 의해 모집된 환자군에서 실시 |
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제3상 시험 (치료적 확증)
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• 의약품의 안전성·유효성을 평가
• 의약품의 품목 허가사항에 필요한 정보를 완성 • 비교적 간단한 대규모 임상시험 |
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제4상 시험 (치료적 사용)
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• 일반 또는 특정 대상군/환경에서 이익과 위험에 대한 이해
• 흔하지 않은 이상반응 확인 • 추천되는 용량을 확인 |
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제1상 시험과 약물동태학
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• 건강한 성인을 대상으로 환자에게 투여할 예정인 동일한 제제를 동일한 투여경로로 투여한다.
• 혈중 약물농도의 시간적 변화, 요 중 배설량, 부작용의 발현 등을 관측한다. • 담즙 배설은 시료 채취가 곤란하므로 보통 생략한다. • 반복투여에 의한 축적성도 검토한다. • 혈액 및 요 중 미변화체 뿐만 아니라 대사체를 정성, 정량하여 약물대사에 대해서도 검토한다. |
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제2상 및 제3상 시험에서의 약물동태학
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• 환자의 약물동태는 본래의 개체차에 증상에 따른 차이가 더해져서 개체차가 크게 나타난다.
• 환자에 적용하면 부작용이 발생하거나 효과를 나타내지 않는 경우도 있다. • 환자의 병태가 서로 달라 분류, 정리가 어렵고 일정한 법칙이 없다. • 환자로부터 혈액 등 많은 시료를 채취할 수 없기 때문에 동태학적 파라미터를 정확하게 산출할 수 없다. |
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생물학적 동등성 시험
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• 제제학적으로 동등한 두 제제가 생체내 이용률에 있어서 통계학적으로 동 등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내 실험
• 보통 약효 대신 혈중 약물농도와 관련된 AUC, t max, Cmax 등을 측정한다. • 건강한 성인을 대상으로 한다. |
Bioequivalence Test (BE test)
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생체이용률
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• 약물이 소화관으로부터 유효한 형태를 유지한 채 흡수되어 체내의 순환 혈류에 도달하는 양(Extent: AUC 등)과 속도(Rate: t max 등)로 평가한다.
• 유효성분이 흡수되어 작용부위에서 이용되는 양과 속도를 척도로 평가한다. • 현실적으로 작용부위의 이용률을 직접 측정하기 어려우므로 작용부위의 약물농도에 비례한다고 생각되는 혈중농도(또는 약효, 임상효과)로부터 평가한다.(미국FDA의 규정) |
Bioavailability (BA)
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생체이용률의 종류
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생체이용률의 평가척도
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☆ AUC (가장 폭넓게 이용됨) ○ 혈중농도 시간 곡선 ○ 요 중 배설량 ○ 최고 혈중농도(Cmax) ○ 최고 혈중농도에 이르는 시간(t max) |
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화학적 동등 약제
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동일 약품을 동일 제형 중에 함유, 물리 화학적 기준에 적합한 약제
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Chemical equivalents
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제제학적 동등 약제
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동일 유효성분을 동일 제형 중에 동일량을 함유한 제제
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Pharmaceutical equivalents
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생물 동등 약제
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동일인에게 동일한 용법, 용량으로 투여한 경우 동등한 생체이용률을 기대할 수 있는 화학적 동등 약제
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Bioequivalents
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임상적 동등 약제
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화학적 동등 약제를 투여 시 질환에 대한 치료효과가 동등한 약제로 동일한 사람에게 동일한 용법, 용량으로 투여한 경우 동등한 치료효과나 부작용을 나타내는 제제
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Clinical equivalents
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생물학적 동등성 시험 방법
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• 피험자 - 건강한 성인
• 투여량 및 투여방법 - 임상에서 사용되는 1투여단위로 투여하며 피험자의 식사, 절식 등의 조건을 동일하게 유지함 • 시험계획 - 피험자를 무작위로 2 군으로 분류하고 교차 시험함(cross-over test) • 시료채취 - 혈액 채취는 시간 0으로부터 최고 혈중농도를 나타내는 시간까지 2회 이상을 포함하여 총 12회 이상 실시함 • 휴약기간 - 제1회 시험과 제2회 시험과의 사이에는 적어도 약물반감기의 5배 이상의 휴약기간을 둠 • 분석대상 - 혈중 미변화체를 분석하는 것을 원칙으로 하며 필요시 대사체 등을 분석함 |
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통계처리 및 생물학적 동등성 평가
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• 비교 평가항목은 검체가 혈액인 경우, 1회 투약시 AUCt, Cmax, 반복 투약시 AUCtau, Css max로 한다.
• 최고 혈중농도 도달시간(t max) 및 비교용출시험에 의한 용출양상은 참고 평가항목으로 한다. • 다만, 니트로글리세린 설하정과 같이 신속한 약효를 나타내는 제제 등은 t max를 비교 평가항목으로 추가한다. • Cmax와 t max는 실측치이며, AUC는 사다리꼴 공식으로 산출한 수치로 한다. • t max를 제외한 대조약과 시험약의 비교 평가항목치를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다. |
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표준적 약물동태 시험
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• 체내동태 파라미터 값을 개개의 피험자로부터 산출한다.
• 특정한 상태의 환자 및 피험자의 평균적인 체내동태를 산출한다. • 얻어진 파라미터의 편차는 비교적 작고 피험자수는 수 명에서 수십 명 정도가 적당하다. |
standard pharmacokinetic study
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모집단 약물동태 시험
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• 어떤 환자 집단에 있어서의 약물동태 파라미터의 평균치와 그 편차 정도를 단 한번의 해석으로 추정한다.
• 시험의 목적은 표준적 약물동태 시험법과 동일하다. • 약물동태 파라미터와 그 통계 파라미터가 동시에 구축된 모델에 의해 해석한다. • 약물동태 파라미터에 대해서 환자의 배경인자가 고려된 모델을 구축한다. |
population pharmacokinetic approach
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고령자에 대한 임상약물동태시험
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• 고령자는 신기능, 간기능 등 장기의 기능부전을 동시에 가지고 있는 경우가 많다.
• 고령자를 대상으로 한 시험에서는 장기기능 부전을 나타내지 않는 “건강한 고령자”를 대상으로 한다. |
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약물의 체내동태 특징
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아미노필린의 정맥내 주사
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환자의 체중이 60 kg 이 라면
D = C × Vd = 10 μg/mL x 0.45 L/kg x 60 kg = 270 mg(테오필린) 가 된다. 여기에서 80% 태오필린을 함유한 아미노필린을 투여하는 경우에는 D = 270 mg / 0.8 = 337.5 mg(아미노필린) 가 되며 , 이를 환자의 체중(kg)으로 다시 환산하면 D = 5.6 mg/kg이 된다. |
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테오필린의 정맥내 주입
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CLt = 0.82 mL/kg/min, t1/2 = 6.6 hr 이다. 따라서 주입속도 ko는
ko = C • Vd • k = C • CL = 10 μg/mL x 0.82 mL/kg/min x 체중(kg) = 8.2 μg/min x 체중(kg) 가 된다. 환자의 체중이 60 kg이 라면 ko = 8.2 μg/min x 60 kg = 492 μg/min 테오필린 492 μg/min으로 정맥내 주입을 시작하면 혈중농도를 10 μg/mL 로 유지시킬 수 있다. |
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테오필린의 반복 경구투여
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투여계획의 수정
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어떤 약물의 분포용적 Vd=4.81 L/환자, F = 0.80(80%), t1/2 = 1 hr인 경우, 투여간격을 1 시간으로 반복 경구투여하였을 때 정상상태에서의 평균 혈중농도(C)를 구하라. 단 유지투여량(D)은 250 mg/환자이다.
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동태학적 파라미터의 평균치는 t1/2 = 6.5 hr, k= 0.107 /hr, Vd = 1.39 L/kg이다.
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경구 및 근육주사 시 흡수율(F)은 각각 0.5 및 1.0, 혈중으로부터 골수중으로 이행되는 농도비는 0.25, 생체내 반감기 (t1/2)는 2.4 hr, 분포용적 (Vd)은 50 L이다.
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어떤항생물질 100 mg을 정맥내 주사후의 혈중약물농도의 시간적 변화에서 초기 혈중농도 Co= 5.8μg/ mL가 반(Co/2= 2.9 μg/mL)으로 줄어 드는 시간 즉 t1/2= 2.3 hr이다. (1)이 항생 물질의 소실속도정수 k와 분 포용적 Vd를 구하여라. (2) 흡수율 F= 1(100%)인 경우 투여간격을 4 시간으로 경구투여하였을 때 정상상 태에서의 평균혈중농도를 구하라. 이때 정상상태에 도달하기 위해서는 얼마만큼의 시간이 필요한가?
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