הפתוגנזה של סכיזופרניה

Front 1

המעגלים העצביים המעורבים בסכיזופרניה

Back 1

1. הסימפטומים החיוביים קשורים במעגל המזולימבי, הכולל את הנוקלאוס אקומבנס.

2. הסימפטומים השליליים קשורים במעגל המזוקורטיקלי הכולל את הקורטקסס הפרה-פרונטלי. ככל הנראה יש קשר גם לנוקלאוס אקומבנס, כי הוא חשוב במערכת הרציה והעונג ופגיעה בו גורמת למוטיבציה ירודה.

3. הסימפטומים הקוגנטיביים קשורים לאזור הדורסולטרלי של הקורטקס הפרה-פרונטלי - DLPC.

4. הסימפטומים האפקטיביים קשורים באזור הונטרומדיאלי של הקורטקס הפרה-פרונטלי - VMPC.

Front 2

הנוירוטרנסמיטרים המעורבים בסכיזופרניה

Back 2

1. דופמין - לא נמצאה פתולוגיה עקבית, העליה ברצפטור די2 ככל הנראה קשורה לטיפול התרופתי. בכל מקרה מצאו עליה של 12% בריכוז הרצפטורים לדי2 עם קורלציה לסימפטומים חיוביים, כמו גם עליה בריכוז הדופמין באמיגדלה. נמצא גם שיש עליה בפעילות הדופמין גם במצב הבסיסי וגם בשלב הפאזי.

ניתן לעשות שתי מניפולציות - תגר של אמפטמין גורם לירידה בדופמין, שאצל חולים היא משמעותית יותר. מופיע גם בטורט. מניפולציה נוספת היא לגרום להתרוקנות הסינפסה מדופמין, כשאצל חולים תהיה עליה משמעותית יותר בפוטנציאל הקשירה של הסמן. ככל שהעליה יותר מרשימה - ניתן לצפות לשיפור גדול יותר בסימפטומים החיוביים בעקבות טיפול באנטי פסיכוטים.

2. גלוטמט - הכי מעניין בהקשר גלוטמט הוא הרצפטור

NMDA

שהוא רצפטור יונוטרופי של גלוטמט. ירידה בפעילותו גורמת להופעת סימפטומים פסיכוטיים דרך עליה בפעילות הדופמין, כי חסימת גלוטמט מביאה לעליה בהפרשת דופמין מהסינפסה.

טיפול בלפונקס מוריד את רצפטורי ה-

NMDA

מה שגורם דווקא להחמרת הסימנים השליליים.

כלומר, ירידה פעילות הגלוטמט גורמת לסימנים שליליים.

בנוסף - PCP וקטמין הם אנטגוניסטים של

NMDA

ויכולים לגרום לסימפטומיםדמויי סכיזופרניה - חיוביים, שליליים, קוגניטיביים ואפקטיביים,

להבדיל מאפמין שגורם לסימפטומים חיוביים בלבד דרך שחרור דופמין.

3. GABA - בחולים נצפו ירידה ביצור גאבה ע"י תאי נברשת, ואובדן נוירוני גאבה בהיפוקמפוס.

4. אצטיל כולין - בחולים ישנה ירידה בריכוז הרצפטורים הניקוטיניים והמוסקריניים. חסר ברצפטורים לניקוטין יכולים להסביר את הליקויים הקוגניטיביים של המחלה.

5. סרוטונין - עודף סרוטונין יכול כנראה לגרום לסימפטומים חיוביים ושליליים. לפונקס הוא אנטגוניסט לרצפטור לסרוטונין.

6. נורדרנלין - חוסר נוראדרנלין במנגנון התגמול במח גורם כנראה לאנהדוניה בחולים.

7. היסטמין

Front 3

הגנים המעורבים בסכיזופרניה

Back 3

1. DTNBP1

2. NEUREGUIN1

3. RGS - מווסתים את פעילות הרצפטור לדופמין ורצפטורים מטובוטרופיים לגלוטמט.

4. DICS1 - בחולי סכיזופרניה יש ירידה בביטוי של גן זה בהיפוקמפוס.

5. COMT - בחולי סכיזופרניה יש שכיחות גבוהה יותר של חומצת האמינו ולין,הצירוף

VAL-VAL.

Front 4

מנגנוינים אפיגנטיים בסכיזופניה

Back 4

נקרא גם אפימוטציות.

הכוונה היא להשפעה סביבתית על ביטוי של גנים, דרך מתילציה, אצטילציה או פוספורילציה של הדנ"א.

כך למשל תאום זהה שחולה בסכיזופרניה לעומת תאום בריא - התגלה שאצל החולה יש מתילציה גדולה יותר בגן לרצפטור לדופנמין DRD2.

Front 5

שינויים מבניים במח

Back 5

1. שינויים כלל מוחיים - אובדן נפח רקמת מח ועובי החומר האפור. מח של סכיזופרן שוקל 2% פחות ממח של אדם בריא, בקורלציה לגיל הופעת המחלה.

יש הרחבה של חדרי המח - הכי שכיח הרחבה של החדרים הלטרליים (מופיע ב-80%), כמו כן הרחבה של החדר השלישי (ב-73%).

2. במערכת הלימבית - הקטנה בנפח של ההיפוקמפוס והאמיגדלה ב-4%, השינויים בולטים בצד שמאל של המח ובחלק הקדמי של ההיפוקמפוס מה שיוצר אסימטריה. יש ירידה בחלוקת התאים בהיפוקמפוס. כמו כן חלה הפרעה תפקודית בהיפוקמפוס, בהפרשת הגלוטמט, והפרעה בארגון הנוירונים בו.

3. הקורטקס הפרה-פרונטלי (PFC) -

ירידה בנפח של החומר האפור, עליה בצפיפות הנוירונים (ספציפי!) אך ירידה ביכולתם לתקשר זה עם זה (כי הצפיפות פוגעת בסינפסות), גודל הנוירונים קטן.

4. האונה הטמפורלית - הקטנה בנפח האונה הטמפורלית המדיאלית (כולל האמיגדלה, ההיפוקמפוס והפרה-היפוקמפוס). זה הממצא השני בשכיחותו בחולי סכיזופרניה!

5. תלמוס - האזור היחיד בו יש ירידה בכמות הנוירונים.

6. גרעיני הבסיס - ירידה בכמות הנוירונים בסבסטנסיה ניגרה ובגלובוס פלידוס, מה שגורם להפרעות תנועה. נפח הקאודייט פוטמן דווקא עולה אבל כנראה עקב טיפול תרופתי. כמו כן יש עליה ברצפטורי D2 בגרעיני הבסיס.

7. החומר הלבן - יש ליקוי בדחיסת המיאלין ובהרבדה שלו לשכבות. יש וויסות שונה של גנים שקשורים במיאלין.

NRG1 הוא גן עיקרי שקשור במיאלין ומעורב במחלה.

יתכן שהשינוי במיאלין נובע ברעילות וברגישות יתר לגלוטמט, האופיינית לסכיזופרניה.

8. בנוסף - ירידה בנפח האונה הפריאטלית (בעיקר האנגולר ג'יירוס), ושינויים במבנה הקורפוס קלוסום.

Front 6

הקשר בין שינויים במח לבין סימפטומים בסכיזופרניה

Back 6

1. פגיעה במעגל

anterior cingulate - Basal ganglia - Thalamo-cortical

=> סימנים חיוביים.

2. פגיעה במעגל ה-DLPF

=> סימנים שליליים.

3. פגיעה בקורטקס הפרה-פרונטלי, שינויים בתפקוד ההיפוקמפוס והצינגולייט => פגיעה בזכרון העבודה.

Front 7

שינויים במח בהתקף פסיכוטי ראשון/ לפני התפתחות המחלה

Back 7

1. כבר בהופעת המחלה קיימת ירידה בנפח בחומר באפור במס' אזורים בקורטקס (הפרה-פרונטלי, האונה הטמפורלית המדיאלית), ועליה בנפח החדרים הלטרליים. השינויים הללו מתקדמים עם השנים.

2. ההיפוקמפוס אינו ממשיך לרדת בנפחו עם השנים, זהו ליקוי יציב יחסית.

3. נראה כי המחלה נגרמת כתוצאה מפגיעה בתהליך ההתפתחות של המח, שחושפת אותו לפגיעה מאוחרת יותר בתהליך גיזום הסינפסות שאמור להתרחש בגיל ההתבגרות (PRUNING).

**שינויים בולטים יותר במבנה המח קשורים בפרוגנוזה גרועה יותר, עם יותר סימנים שליליים ופגיעה נוירו-קוגניטיבית.

***שינויים בהיפוקמפוס נצפו בקרובי משפחה ומהווים סמן גנטי לסיכון לפתח את המחלה. עם זאת, השינוי אינו ספציפי.

****באפיזודה ראשונה ניתן לראות ירידה בנפח האונה הפרונטלית, הפריטאלית, הטמפורלית, הצרבלום, האונה האוקסיפיטלית, הסופריור טמפורל ג'יירוס. אלו מתקדמים עם השנים.

כמו כן ניתן לראות ירידה בנפח ההיפוקמפוס והאמיגדלה - זה ליקוי יציב יחסית.

ובנוסף- באפיזודה ראשונה נראה כבר עליה בנפח החדרים הלטרליים, וגם זה פרוגרסיבי ומתקדם עם השנים.

Front 8

ממצאים ב-fMRI

Back 8

ליקוי בהפעלת אזורים טמפורליים עליונים ומדיאליים, ליקויים בהפעלת אזורים פרה-פרונטליים ולימביים (במיוחד ה-DLPFC) => גורמים לליקויים בלמידה ובזכרון.

יש ירידה בחיבור בין ה-DLPFC לבין האונה הטמפורלית.

למרות שיש הפעלת יתר של ה-

DLPFC

זוהי הפעלה לא יעילה והתפקוד במשימות שדורשות זכרון, אינו יעיל.

חולים מציגים הפעלה אבנורמלית של האמיגדלה, כך שיכולים להגיב ביתר לגירוי ניטרלי ולא להפעיל בתגובה לגירוי מפחיד. הליקוי בולט במיוחד בתגובה לרגשות שליליים. זה מביא לליקוי באפקט, ליקוי קוגניטיבי ורגשי, וכן הפרעה לתהליכי זכרון.