• Shuffle
    Toggle On
    Toggle Off
  • Alphabetize
    Toggle On
    Toggle Off
  • Front First
    Toggle On
    Toggle Off
  • Both Sides
    Toggle On
    Toggle Off
  • Read
    Toggle On
    Toggle Off
Reading...
Front

How to study your flashcards.

Right/Left arrow keys: Navigate between flashcards.right arrow keyleft arrow key

Up/Down arrow keys: Flip the card between the front and back.down keyup key

H key: Show hint (3rd side).h key

A key: Read text to speech.a key

image

Play button

image

Play button

image

Progress

1/328

Click to flip

328 Cards in this Set

  • Front
  • Back
Welke 2 type huidtumoren bestaan er?
1) Benigne ( goedaardig ) , 2) Maligne ( kwaadaardig ): a) Primair ( tumor van de huid zelf) , b) Secundair ( huidmetastases van tumoren van elders)
Hoe worden maligne en benigne tumoren genoemd?
Benigne: naam weefsel herkomst + "oom"

Maligne: weefsel herkomst + carcinoom (epitheliale origne) of sarcoom ( mesenschimale origne )
Noem de verschillen tussen benigne en maligne tumoren.
Maligne tumor: kan metastaseren, velaal snellere groei, infiltratie/invasie, onregelmatige bouw/veelal veel mitosen,cellen onregelmatig (kern/cytoplasma verhouding is toegenomen,chromosomale afwijkingen/aneuploide.

Benigne tumoren: geen metastase,trage groei, expansief,regenlmatige architectuur,cellen regelmatig en homogeen, normale aantal chromosomen - diploid.
Wat is invasie/infiltratie?
De woekerende cellen breiden zich uit in omliggend weefsel en richten hier schade aan.
Hoe wordt een diagnose van tumor gesteld?
Vaak simpel met routine microscoop.

1. Vaststellen differentialtie- richting ( origine tumorcellen )

2. Onderscheid maligne, benigne.

Bij veel tumoren is deze stappen moeilijk te doen, klinisch verloop is meestal bepalend.
Welke aanvullende technieke zijn er om de diagnose van de tumor te stellen?
Immunohistologie, moleculaire pathologie
Hoe werkt immunohistochemie?
ABC (avidine-biotine complex) techniek: biotine gelabeld aan 2e antilichaam, vv incubatie avidine-biotine-peroxidase complex, met behulp van DAB=diaminobenzidine de peroxidase gelabelde biotine moleculen zichtbaar maken-> bruine kleur
Wat zijn de kenmerken van primaire huidtumoren?
zeer divers, zeel veel celtypen in huid.
Wat zijn de belangrijkste primaire maligne huidtumoren?
(volgorde van frequentie )
1. Basaalcelcarcinoom
2. Plaveiselcelcarcinoom
3.Melanoom
Wat weet je over basaalcelcarcinoom ( BCC )
* alleen locaal agressief
* geen metastasen
* alleen in de huid voorkomend ( utgaand primitieve cellen in epidermis, niet in voetzolen)
*frequent rond ogen/neus ( rijk aan haar en talgklierstructuren)
Wat weet je over plaveiselcelcarcinoom?
*uitgaan van oppervlakte-epitheel/karatinocyten in de epidermis
*metastaseren met name lymfogeen. Ook in long en slokdarm.
Wat weet je over melanoom?
Uitgand van pigmentvormende cellen, vaak metastaseren. Soms ook extracutaan (rectum,sinusaal)
Wat is actinische keratose?
Actinische keratosen of zonlichtbeschadigingen zijn al dan niet verheven ruwe wrat- of korstachtige plekken op de huid variërend van enkele millimeters tot enkele centimeters in omvang.
Wat is de kliniek ( kenmerken) van aktinische keratose?
*witte verhoornende plekjes met roodheid.
*enkele mm, onscherp begrensd, vaak meerdere
*zonbeschadigde huid
*velaal >>30jaar
*blanke huid, veel zonexpositie
Welke aanvullende technieke zijn er om de diagnose van de tumor te stellen?
Immunohistologie, moleculaire pathologie
Hoe werkt immunohistochemie?
ABC (avidine-biotine complex) techniek: biotine gelabeld aan 2e antilichaam, vv incubatie avidine-biotine-peroxidase complex, met behulp van DAB=diaminobenzidine de peroxidase gelabelde biotine moleculen zichtbaar maken-> bruine kleur
Wat zijn de kenmerken van primaire huidtumoren?
zeer divers, zeel veel celtypen in huid.
Wat zijn histologische kenmerken van aktinische keratose?
*parakeratose (waarbij de hoorncellen of keratocyten kernen bevatten)
*verstoorde epidermale opbouwd ( crowding) atypie (afwijkende keratinocyten) van keratinocyten (niet transepidermaal)
*dermal elastose en ontsteking.
Wat zijn de belangrijkste primaire maligne huidtumoren?
(volgorde van frequentie )
1. Basaalcelcarcinoom
2. Plaveiselcelcarcinoom
3.Melanoom
Wat zijn de klinische kenmerken van plaveiselcelcarcinoom?
*langzaam groter wordende rode licht schilferende plaque
*scherp begrensd
*veelal solitair ( afzonderlijk levend )
*mm-cm
*zowel op wel als niet zonbeschenen delen
*niet genezende zweer of wratactige leasie, verheven tumor met centrale inzinking.
Wat zijn de histologische kenmerken van PCC?
*transepidermaleatypie en desorganisatie van epitheelopbouw
*oppervlakkig ontbreken van uitrijping
*hoogreikende mitosen
*vaak verbrede epitheellaag met parakeratose ( waarbij de keracyten kernen bevatten )
*geen invasie door de basaal
membraan!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
*tumor opgebouwd uit velden van atypisch plaveiselepitheel (verhoorning en celbruggen)
Wat zijn de oorzaken van de PCC van het huid?
1. tumoren met name op zonbeschenen delen
*UV specifieke mutaties in tumorsuppressor eiwitten (P53,P16,P14) aangetoond in huidkanker en voorstadia daarvan.
Wat is de progressie model van de melanoom?
Melanocyt > nevus > dysplastische nevus > melanoom.
Wat is een nevus?
Benigne melanocytaire tumor.
Wat is displastische nevus en wat is het verband van deze met melanoom?
Dysplastische nevus syndroom: veel moedervlekken, deels atypish (groot ,onregelmatig vorm en kleur ) De risico op melanoom wordt veel groter indien er sprake is van familiaire DN en vroegere Melanoom.
Hoe ontstaat melanoom?
*eerst Intraepidermale proliferatie van maligne melanocyten
*microinvasie in de dermis.
Waarom is de histopathologische diagnose van melanoom moeilijk?
veel naevi, enkele melanomen aanwezig dus er is niet een bepaalde plek waar deze zitten.
Hoe klassificeert men melanoom?
T: Tumor primaire melanoom T1-4 ( op grond van dikte, ulceratie, mitosen
N: Lymfkliermetastasen N:1-3 (aantal lyfklieren met metastasen, "tumor load" - macroscopische vs microscopische metastasen)
M: Metastasen op afstand, M1a-M1c
Hoe wordt de lengte/dikte van melanoma gemeten?
From the top of the granural layer to the bottom of the melanoma using an ocular micrometer within the microscope.
Wat is belangrijk te weten over M stadium van melanoom?
Significant verschil in 1 jaars overleving tussen patienten met huid/subcutis en longmetastasen tov andere viscerale metastasen. Verschil verdwijnt na 2 jaar follow-up.
Wat zijn de argumenten voor een genetische basis van kanker?
1. Erfelijke belasting in bepaalde families.
2. Chromosomale afwijkingen in tumorcellen
3.Correlatie tussen slechte DNA repair en kanker.
4. Relatie tussen kanker en mutaties.
Wat is de kenmerk van familair kankersyndroom?
De eerste mutatie is al aanwezig in alle cellen. De erfelijke mutatie kan bijvoorbeeld een kiembaanmutatie zijn
Wat is de somatische mutatie?
Somatische mutatie is mutatie in niet-geslachtscellen. Deze mutaties worden doorgaans dan ook niet doorgegeven aan nageslacht
Welke 3 type kankergenen zijn er?
1. (proto) oncogenen:
*normaal betrokken bij de regulatie van de celgroei.
*bij toename van functie activerende mutaties>> neoplasie.
2. tumorsupressor genen
*bij inactiverende mutaties>> neoplasie
3.mutator genen, DNA mismatch repair genen.
Hoe ontstaan de meeste melanocytaire tumoren?
Door toename in proliferatie door mutatie in de oncogenen.
Wat gebeurt er tijdens de progressie van nevus naar melanoom?
*extra moleculaire veranderingen: ook afwijkingen in tumor suppressor genen zoals PTEN.
*activerende mutaties in KIT
*verlies of toename van chromosoomarmen.
Hoe ontstaan nevus van melanoma en melanocyten ?
melanoma: additional activatie van oncogenen zoals KIT of inactivatie van de tumor supressor genen (p53) = nevus

melanocyt: chromosomale verandering, mutatie in genen >> activatie van MAPKinases.
Wat is Spitzoid melanoom?
*Een melanoom dat architectureel en qua celbeeld lijkt op SN
*Mn kinderen en jong volwassenen
*Geen goede uniforme en objectieve criteria voor diagnose
Wat is STUMP?
Spitzoid tumour of uncertain malignant potential
Niet in staat een zeker onderscheid te maken tussen SN en SM
Welke opsties zijn er voor de molucalaire test voor diagnistiek van Spitzoide tumoren?
*BRAF, NRAS, HRAS mutatie analyse
*detectie van chromosomale afwijkingen
Technieken (array)CGH en FISH
Hoe werkt comparative genomic hybridization (CGH)?
*used to indentify abnormal regios in the DNA
*reference DNA en tumor DNA met verschillende fluoroprobes labelen.
* deze twee typen DNA aan elkaar hybridizeren
* deze gehybridiseerde DNA's met fluorescentie microscoop bekijken om de verschillen in de DNA's te vinden.
Wat weet je over testen op CDKN2A kiembaanmutaties?
*Geen zin zonder familiair melanoom, ook niet bij melanoom op jonge leeftijd of meerdere melanomen in 1 patient (kans kiembaanmutatie max 2%)
*Alleen zinvol bij families met meer dan 3 melanoompatienten (mn bij melanoom op jonge leeftijd, meerdere melanoom en ook pancreascarcinoom)
Wat is monosomie?
presentie van een chromosoom i.p.v. twee.
Hoe kan je monosomie detecteren?
FISH or MLPA
Welke soorten therapie voor melanomas zijn er?
KIT en Braf inhibitors
Wat is KIT?
KIT is groeifactorreceptor: bij mutatie continue activatie van de receptor zonder binding van de ligand
Welke 3 typen common acquired naevi worden onderscheiden en op basis waarvan wordt dit onerscheid gemaakt?
Junctional nevus, compound nevus, dermal nevus.

De onderscheid wordt gemaakt op grond van kleur en microscopische beelden.
Een dysplastische nevus heeft architectureel en cytologisch atypie; hoe herkennen we dit microscopisch?
Geen duidelijke nest structuur, geen duidelijke cel lagen.
Een melanoom is een kwaadaardige melanocytaire tumor. Welke typen worden onderscheiden? Beschrijf kort de klinische en histologische kenmerken van deze types?
Metastatische melanoma

nodular: snelgroeiend,darkly pigmented,geen radiale groeifase,koepelvormig.

superficial ( oppervlakkig) - aan de zon bloodgestelde huid,op de rug van mannen, onderste ledematen van vrouwen, Large melanocytic cells with nest formation along the dermo-epidermal junction, Invasion of the upper epidermis in a pagetoid fashion (discohesive single cell growth)

lintigo maligra - slow progressive, high sun exposure: face,forearms
acral lentiginous.
De van een melanoom is afhankelijk van een aantal prognostische markers. Geef de belangrijkste em geef aaan hoe deze de prognoze beinvloeden.
dikte, ulceratie, mitosen,aantal plekken waar de tumor uitgezaaid is, tumor load - macroscopische vs microscopische metastase.
Tumordikte van een melanoom wordt ook wel Breslow dikte genoemd: hoe wordt deze gemeten? Kunt u bedenken waarom deze Breslow dikte beter correleert met de prognose dan het Clark level van invasie?
From the top of the granular level to the bottom of the melanoma, using an occular micrometer with the microscope. Bij de Clark zeg je in welke lag van de huid de tumor zit. Op de rug is de epidermis erg dik, daarom kan er een relatief grote tumor daar zich bevinden.
Naast een zogenaamde goedaardige common nevus, worden er nog andere type goedaardige nevi onderscheiden. Geef kort de klinische en histologische kenmerken van een van deze nevi, namelijk de Spitz tumor/nevus.
Frackelend, blaue nevus , spitz nevus.
Beschrijf de 3 belangrijkste moleculaire pathways die verstoord kunnen zijn in melanocytaire tumoren.
Three molecular pathways have
been found to be nearly invariably dysregulated in melanocytic tumors, including the RAS-RAFMEK-
ERK pathway (through mutation of BRAF, NRAS or KIT), the p16INK4A-CDK4-RB pathway
(through mutation of INK4A or CDK4) and the ARF-p53 pathway (through mutation of ARF or
TP53).
NRAS,BRAF and KIT pathways.
*NRAS belongs to a family
of small guanine-nucleotide binding proteins > G-prot activation > RAF-MEK-ERK cascade > gen expressie. Mutatie in NRAS zorgt voor de permamente celgroei.
Het ontstaan van nevi en melanoom wordt beschreven in het zogenaamde Clark progressie model. Welke 5 fasen worden hierin onderscheiden.
1) nevus, a benign lesion
characterized by an increased number of nested
melanocytes;
2) dysplastic nevus, characterized
by random and discontiguous cytologic atypia;
3) radial-growth phase (RGP) melanoma, where
the cells acquire the ability to proliferate intraepidermally;
4) vertical-growth phase (VGP)
melanoma, where the cells acquire the ability to
penetrate through the basement membrane into
the underlying dermis and subcutaneous tissue;
and
5) metastatic melanoma, characterized by
the spread of cells to other areas of the skin and
other organs
Benoem de 2 meest frequent veranderde proto-oncogenen en de twee meest veranderde tumorsupressor genen in melanomen. Geef de mutatie cq deletie sequenties. Welke van deze genen toont ook een hoge mutatiefrequentie in benigne common nevi?
Proto-oncogenen: AKT3, BRAF
Tumorsupressor genen: INK4A,ARF
BRAF mutatie: V600E
AKT3 mutatie:
INK4A mutatie:
ARF mutatie:
BRAF toont ook een hoge mutatiefrequentie in benigne common nevi.
De BRAF mutatie in melanocytaire tumoren is bijna altijd een specifieke (dezelfde) mutatie. Dit wordt ook wel een hot spot mutatie. Hoe wordt deze mutatie omschreven en wat is de effect van deze mutatie in pathway.
*This mutation introduces a phosphomimetic
conformational change in the activation
domain of BRAF, which leads to constitutive
activation of the protein with a large increase
in the basal kinase activity.( activation of RAF-MEK-ERK pathway.
Wat is senescence? waarom dient dit? Welke genen/eiwitten spelen daarbij een belangrijke rol in nevi?
Verandering in de organisme ( het ouder worden) die plaats vindt onder invloed van de gen expressie. BRAF geen, de veroudering is geinduceerd niet door telomeer verkorting.
Waaraan kan je klinisch familiair melanoom herkennen?
je kan het herkennn aan de atypische moedervlekken.
In families met melanoom komen met name melanomen voor en ralatief weinig andere tumoren. In welk gen worden bij familiair melanoom de meeste kiembaanmutaties aangetroffen?
In families, increased susceptibility may occur as a result of the inheritance of
mutations at the CDKN2A locus or in the CDK4 gene.
Bij mutaties in exon 2 van CDKN2A kunnen 2 eiwitten verstoord zijn; welke zijn dat?
p16 and p14ARF
Welke ander tumortype dan melanoom komt met name voor in families met CDKN2A kiembanmutaties?
pancreatic cancer. alvleesklierkanker.
Waarvoor zijn de Variable(V) en Constant (C) regios verantwoordelijk in de antilichaam?
The antigen binding activity found in V regio and the complement fixing and Ig receptor binding activity is found in C regio.
Hoeveel complementary determining regios zijn er en waar bevinden ze zich?
3 in totaal. Deze zijn in light and heavy chains.
Hoe komt dat dat er zoveel diverse B-cellen zijn?
* IG GENES rearrange during the development
* The heavy chain genes has no complete exon encoding the variable region domain, instead this is split into arrays of gene segments.
*DNA from mature B cells has been rearranged resulting in the exclision of some DNA.
* First heavy chain rearranges than light chain.
* The enzymes involved in rearangement are recombinases,exonucleases and ligases.
*Two recombination activating genes RAG1 and RAG2.
Which mechanisms are involved in generating antibody diversity?
*Recombination of V,D,J segments.
*Variability in the joins of the recombined DNA segments
This arises from;
a) Imprecise joining by the recombination machinary
b)the addition of extram random nucleotides by Terminal deoxynucleotide transferase ( N region addition not seen in light chains)
*Somatic hypermutation, a poorly understood mechanism for introducing mutations into V regions of activated B cells ( antigen driven).
Where do the antibodies show the greatest sequence diversity?
1at V->C junction. This forms CDR3 and is encoded largely D and J gene segments and thus benefits from both recombination and N region diversity.
Elke B-cel produceert een unieke antigen receptor (immunoglobuline). De variabele regio van een antigen receptor wordt gecodeerd door herschikking van verschillende immunoglobuline gensegmenten. Benoem deze specifieke immunoglobuline gensegmenten.
eerst IGK dan IGL gen herschikkingen.
Er is een enorme diversiteit aan antigen receptoren (ofwel immunoglobulines). Welk proces draagt bij aan het genereren van deze enorme diversiteit en speelt zich af in de jonge (precursor) B cellen?
Gene shuffling: genomische genherschikkingen =V(D)J recombination = somatic recombination
Wat wordt er vestaan onder "junctional diversity"?
Junctional diversity describes the DNA sequence variations introduced by the improper joining of gene segments during the process of V(D)J recombination.
Verklaar waarom B-cel clonaliteitsnalyse via bepaling van immunoglobuline genhershiking gebruikt kan worden voor de bepaling van clonale verwantschap van lymfomen?
Het is vaak moeilijk een markereiwit te bepalen die B cel op de tumorcel herkent. Aangezien er een bepaalde typen B-cellen betrokken bij tumor afweer, is het handig om de gen construct van dit B-cel te bepalen - de genhershikkingen en hieruit zowel de structuur van zware als lichte ketens bepalen. Daarna bepalen of deze antilichaam aan de lymfoom kan binden?
Welke granulocyten ken je?
neutrofielen, eosinofielen, basofielen
Wat is de bekendste monocyt ?
Macrophaag
Hoe werkt de immuniteit bij de acute onsteking?
Infectie wordt geelimineerd door combinatie van complement-activatieen recrutering van fagocyten
Wat is complement activatie?
*The complement system helps or “complements” the ability of antibodies and phagocytic cells to clear pathogens from an organism
*Groep van eiwitten in plasma en op cell oppervlaktes, betrokken in het elimineren van microben.
*Synthese: primair in de lever- activeren via verschillende pathways.
Welke pathways bestaan er bij de complement activatie?
Klassieke pathway, mannose-lectin binding pathway,alternative pathway.
Wat houdt klassieke pathway in bij de complement activatie?
*tt is triggered by antigen-bound antibody molecules.
Wat houdt mannose-lectin binding pathway in bij de complement activatie?
Mannose-lectin binding pathway: microbes that bear a terminal mannose group.
Wat houdt alternatieve pathway in bij de complement activatie?
derivative products of microorganisms (endotoxins, polysachariden, cobra venom, virusses and tumor cels and foreign material.
Wat is de fysiologische activiteit van complement?
Opruimen van pyogene bacterien
opsonisatie/chemotaxis/ cell lysis
Uit welke stappen bestaat het opruimen van pyogene bacterie?
opsonisatie,herkenning,internalisatie en digestie.
Wat is opsonisatie?
de aanpassing van het oppervlak van een pathogeen of ander lichaamsvreemd partikel zodat het opgenomen kan worden.
Welke moleculen spelen met name bij de acute ontsteking een rol?
Bij de acute ontsteking spelen met name PMNseen rol.(polymorphonuclear leukocytes)
Wat doen B - cellen?
*betrokken bij humorale en cell gemideerde afweer
*betrokken bij de chronische ontsteking
*productie antilichamen,immunoglobuline antigen receptoren,cytokines.
Welke drie processen kunnen er met antilichamen gebeuren?
neutralisatie, opsonisatie, complement activatie.
wat is neutralisatie in de context van antilichamen?
blockenvan biologische activiteit van target molecuul
wat is opsonisatie in de context van antilichamen?
interactie met bepaalde antigenen/ celreceptoren, daardoor herkennen en elimineren van deze antigenen door macrofagen, neutrofielen, basofielenof mestcellen
wat is complement activatie in de context van antilichamen?
inductie van lysisvan cellen, ook toename fagocytose
Hoe werkt de herkenning van antigenen door B-cellen?
B-cellen –antigen herkenning in oplosbare vorm(bepaalde determinanten van eiwitten, DNA, lipiden, polysachariden, bep. chemicals)
Hoe wekrt de herkenning van antigenen door T-cellen?
T-cellen –herkennen eiwitten. Eiwitten moeten worden gefragmenteerd, en dan herkenning in combinatie met bepaalde moleculen: MHC glycoproteins+ COSTIMULATOIRE MOLECULEN NODIG
Wat is APC en welke costimulatoire signallen spelen een rol bij de T-cell activatie?
Antigen presenting cell. CTLL-4 en CD28
Hoe werkt de activatie van T cell via B cell?
T cell herkent de antigen op de oppervlakte van B-cell.
Op welke 2 manieren kan T cell geactiveerd worden?
Activatie via APC en B-cell.
Welke functie heeft T-cell?
*target antigenen
*herkenning antigenen
*activatie en aplificatie T-helper en T-cytotoxic
Wat doen CD8+ cytotoxicT-cellen?
Ze binden aan het membraan van de target cell, ze releasen killing signals >> target cell loses membraan integrity >> lysis.
Wat doen neutrofielen?
Neutrofielen,polymophonuclearleukocyten(PMNs), express receptors for immunoglobulin and complement and are involved in the acute inflammatory response.NB: release van ROS en hydrolytischeenzymen
Welke immunologische therapie opties zijn er?
*Toediening monoclonaleantibodies, gericht tegen specifieke receptoren/eiwitttenop de tumor cel (veelvuldig toegepast)
*Dendritischecel vaccinaties om immuniteit te bewerkstelligen (in de experimentele fase)
Hoe werken dendritische cel vaktinaties?
•Dendritischecellen belangrijke regulatoren van B/T-cellen
•Autologe dendritischecellen beladen met specifieke tumor-antigenen
•Inductie antigen-specifiekeT-, B-celresponse
Wat bepaalt de accumulatie van dendritische cellen in LN?
de wijze na toedining
Welke goedaardige epitheliale tumoren zijn er?
Papilloom, adenoom, epithelioom
Welke kwaadaardige epitheliale tumoren zijn er?
Plaveiselcelcarcinoom, adenoca,
kleincellig ca, ongedifferentieerd ca
Hoe vindt de uitbreiding van kanker plaats?
1. Directe doorgroei
2. Verspreiding in de lichaamholte
3. Metastasering
Welke stappen bij metastasering zijn er?
Invasie , versleping , aanslaan en uitgroei tot dochtergezwel.
Welke patronen bij metastasering zijn er?
1. Lymfogen
2. Haematogen
- filter
- zaad, akker (Paget)
Wat is dysplasia?
afwijking van de weefselstructuur
Welke stadia van de tumor zijn er?
T:Uitbreiding primaire tumor
N:Metastase in lymfklieren
M: Metastase op afstand
Karakteriseer T stadium van de tumor.
T:Uitbreiding primaire tumor (T0,T1-4, afhankelijk van grootte en relatie met omgevend weefsel)
Karakteriseer N stadium van de tumor.
N: Metastase(n) in lymfklieren (N0, N1-3, afhankelijk van localisatie, aantal lymfenklieren en grootte)
Karakteriseer M stadium van de tumor.
M: Metastase(n) op afstand (M0, M1)
Hoe werkt het in de werkelijkheid, de cijfer aan de tumor geven??
De mate van zekerheid bepalen, de mate van de resttumor bepalen.
Hoe doe je de prognosebepaling van de tumor?
*TNM stadium bepalen
*Histologische parameters bepalen: tumorgraad, vaatrijkdom
*Tumorrest
*Genetisch profiel primaire tumor
Welke strategien ter preventie van tumor zijn er?
a. Primair risico op kanker:
*Voorlichting/gedragsbeïnvloeding
*Beschikbaarheid producten die risico beïnvloeden
b.Secundair: vroege opsporing, voordat er
klachten zijn
*Screening
Welke principes van kankerbehandeling zijn er?
a.Tumor verwijderen (Chirurgie)
b.Tumor onschadelijk maken
*Tumorcellen en stroma
*Verschillende modaliteiten
(Radiotherapie, Chemotherapie,
Immunotherapie,Combinaties)
Hoe werkt sarcoom diagnostiek?
Translocatie detectie
Hoe werkt de diagnostiek van Diagnostiek Haematologische maligniteiten?
*Translocatie detectie lymfomen
*B/T-cel clonaliteitsanalyse bij vraagstelling lymfomen
*IGH-mutatie analyse by CLL
Hoe werkt de diagnistiek van metastase of meerdere primaire tumoren?
Mutatie analyse TP53
Hoe werkt de diagnostiek van colorectale tumoren?
Microsatelliet instabiliteit
Hoe werkt de diagnostiek van gliomen?
1p/19q status bepaling
Wat is de therapie keuze bij coloncarcinoma?
Coloncarcinoma: KRAS
Wat is de therapie keuze bij Lungcarcinoma?
Lungcarcinoma KRAS / EGFR
Wat is de therapie keuze bij Gastrointestinale stroma tumoren?
KIT
Wat is de therapie keuze bij haematologisch: MPD?
JAK2
Hoe worden de mutaties gedetecteerd?
*DNA/RNA extractie uit diagnostisch weefsel
*PCR techniek en analyse PCR producten
Waarom is formalin-fixatie en paraffin-embedding weefsel gebruikt?
*(behoud morfologie, archivering)
Waarom bemoeilijk formalin-fixatie en paraffin-embedding de moleculaire analyse?
*crosslinking eiwit / eiwit, eiwit / DNA, DNA / DNA
*Fragmentatie DNA / RNA:
Hoe vindt de analyse van PCR producten plaats?
Genscreening, gel-electrophorese, sequentie analyse.
Hoe wordt gen screening wel eens anders genoemd?
Fluorescent Labeled DNA fragment analysis
Hoe werkt gene screening?
*Fluorescent-labeled primer
*Capillaire electroforese techniek:
-scheiding op basis van amplicon grootte
-onderscheidend vermogen1 nt
Wat zijn chromosomale translocaties?
*Fusie van 2 chromosomen / genenGen
*Gen van een chromosoom onder controle van promoter van een gen op ander chromosoom
*Weefselspecificiteithoogte en timing van de genexpressie
*Fusiegen gaat als oncogen functioneren
Waar is de chromosomale translocatie bij Burkitt lymphoma?
t(8;14)(q24;q32)
Wat is MBR?
Major breakpoint gerion op het gen.
Hoe werkt de diagnosis bij Synovial Sarcoma?
Translocation SYT / SSX:
*SSX Sterke transcriptionele repressor
*SYT (SS18) Transcriptionele activator

Diagnose gemaakt: bepaling op cDNA gemaakt van RNA,mbv Reverse Transcriptase
Hoe vaak komen translocaties bij sarcomas?
In a limited percentage of sarcomas, translocations are not present.
Wat is een belang van een clonale marker?
1. vele verschillende mutaties
2. mutaties ontstaan vroeg tijdens oncogenese
3. muaties blijven stabiel aanwezig gedurende tumorprogressie
Wat is de clonale marker in het geval van de plaveizelcel carcinoma?
p53
Waartoe leidt de mutatie in p53 ?
de verlies van heterogeniteit in vele tumoren.
Wat is bekend over de translocaties bepaling in Ewin's sarcoma en PNET tumoren??
*Ewin/PNET
*Translocation EWS / FLI gen
*EWS eiwit met DNA/RNA bindende eigenschappen
*FLI1 weefselspecifieke transcriptiefactor (ETS familie Tr F)
*Verhoogde transcriptionele activatie van FLI1-gereguleerde promoteren
*Bepaling op cDNA gemaakt van RNA,mbv Reverse Transcriptase
Naar welke cellen van hematopoietische systeem kan de pluripotente SC differentieren?
Lyphoid and Myeloid SC.
Naar welke cel kan de lymphoid stem cell differentieren?
T,B lyphocyt, NK lymphocyt,
Naar welke cel kan de myeloid stem cell differentieren?
Erythrocyt, macrophage, caryocyt. monocyt, granulocyt.
Welke tumoren in de lymphoide lijn zijn er?
*Lymphklier tumoren
*Lymphomen tumor in lymph cells.
Welke B-cell marker is er?
CD79a, kleurt bruin.
Welke T-cel marker is er?
CD3, kleur bruin.
Welke kwaadaardige (malignante lymphomas zijn er) en wat houden ze in?
*Hodgkin Lymphoma –Non Hodgkin Lymphoma (NHL)
*tumoren van B,T cellen in de lymphen, vespreidde ziekte, leukemische vormen zijn gezien.
Hoe ziet de Hodgin lymphoma eruit?
De aantal cellen is kleiner, de cellen vormen mini clusters in de "kleine witte granules"

veel Reed Sturnberg cellen (grote cellen met een rare kern).
Hoe ziet de non hodgin lymphoma eruit?
monotoon beeld, kleine cellen en grote cellen die tumor vormen.
Hoe vindt B/T cell clonaliteitsanalyse?
Expressie van een unieke antigen receptor.
Waarom is er een grote diversiteit van immunoglobuline / T cell antigen receptoren?
*Gene shuffling: genomische genherschikkingenIg-rearrangements,breuken in DNA !
Geef de karakterestiek van follicle centre lymphoma?
*fusie gen MBR/IGH junction
*de enchancer zorgt ervoor dat BCL2 ontstaat
*chromosoom 14-18 translocatie
*BCL2 remt apoptose.
*duidelijke grotere cellen in beeld dan bij de niet tumor.
Wat gebeurt er bij Burkyt lymphoma?
*MYC gen op chromosoom 8
*Enchancer zet MYC gen tot expressie.
*MIC transcriptie factor
*BL is veroorzaakt door Ebstambar virus
*BL in beeld gekenmerkt door "starry macrophages"
Welke tumoren van lyphoide lijn zijn er?
*Lymphomas
*Lymfklier
*Beenmerg
*Myeloproliferatieve neoplasms
Wat is beenmerg biopt?
Megakaryociten: de cellen die groter zijn dan normale cellen in de beenmerg.??
Wat gebeurt er bij de Myeloproliferatieve ziekte?
*JAK2 mutatie bij rode bc,platelets,monocytes.
Wat is JAK2 en wat doet deze?
*JAK2 zit onder de celmembraan, die fosforyleert PI3K of RAS-MAP-Kinase.
*JA2 zit tegen de receptor aan, zorgt ervoor dat dit receptor continue aanstaat.
Hoe werkt het diagnosteren van hematologische maligniteiten?
*Morfologie
*Immunofenotype---eiwit marker expressie
*Detectie van chromosomale translocaties
*Detectie van mutaties in DNA
Hoe werkt de detectie van B/T cellen die tumorogen zijn?
Specifieke markers voor de eiwitten op B/T cellen. Antibodies zijn voorzien van label, voor specifieke detectie
Wat zijn de positieve en negatieve immunomarkers bij de lymphoom?
*positieve: CD20, CD79a, TdT
*negatieve: CD10, blc6
Waarom is de diversiteit van antigen receptoren nodig en hoe is dit bereikt?
*Nodig ivm noodzakelijke afweer tegen antigenen

*Genereren van diversiteit van antigen receptoren : > 10 12

*Diversiteit gegenereerd, oa via expressie van verschillende antigenreceptoren

*Expressie (transcriptie en translatie regulatie) van de miljoenen antigenreceptoren niet individueel gereguleerd

*Gene shuffling: genomische genherschikkingen
Wat is tumorachtig?
reactief proces dat zich als gezwel (zwelling) voordoet
BEscrijf de delen van de darm, vanaf de endeldarm.
Anus > Rectum > Sigmoid colon >
Descending colon > Transverse colon > Ascending colon > Cecum
Welke tumoren zijn en tumoractige afwijkingen in de darm?
goedaardig: adenoom
kwaadaardig: adenocarcinoom
tumorachtige afwijking: hyperplastische poliep.
Wat betekent polipeus?
gesteelde uitwas
Wat betekent sessiel?
zittend , geen steel.
Wat is de groeiwijze van de adenocarcinoom?
Polipeus, ulcererend (schotel met opgeworpen rand),Infiltratief, vaak stricturerend(samengetrokken),mengvorm.
Geef de eiwgenschappen van hyperplastische poliep?
*Prevalentie: vaak rectum, meer >40jr
*Pathogenese: Toename proliferatie en verstoorde maturatie
*Macroscopie: <0,5 cm, sessiel, bleek, vrijwel steeds multiple
*Microscopie: verlengde crypten, zaagtandvormig aspect, epitheelcellen zonder atypie
Wat zijn de varianten van hyperplastische poliep?
*“Serrated adenoma”
*“Sessile serrated adenoma”
*“Mixed hyperplastic adenomatous polyp”

N.B. Toegenomen kans op het ontstaan van adenocarcinoom i.t.t. klassieke hyperplastische poliep!
Wat zijn de kenmerken van FAMILIAIRE ADENOMATEUZE POLYPOSIS COLI?
*Mutatie APC-gen (5q21-22)
*Meestal familiair; reeds voor puberteit
*Macroscopie: talrijke poliepen, vooral rectosigmoid
*Microscopie: adenomen, meestal tubulair, met atypie
*Ontstaan adenocarcinoom onvermijdelijk
Wat zijn de kenmerken van niet neoplastische poliepen?
*Juveniele poliep: solitair, rectum, kinderen, max. 2 cm, verhoogde kans op adenoma.
*Ontstekingspoliep: regeneratief verschijnsel bij ernstige colitis (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn)
*Lymfoide poliep: ophoping lymfoid weefsel, submucosa, rectum
Wat is ethologie van colorectal adenocarcinoom
Etiologie (oorzaken): risicofactoren:
*Leeftijd: >40jr, >>50jr
*Eerder colorectaal adenocarcinoom
*Ulcererende dikke darmziekte, langdurig
*Genetische predispositie
-Familiair optreden (20%)
-Autosomaal dominant (5-10%)
*Dieet: rood vlees, dierlijk vet
Wat is de pathogenese van colorectaal adenocarcinoom?
*Pathogenese (ontstaanswijze):
*Bepaalde genetische veranderingen (“mutational events”):
-Verlies van APC
-Verlies van DNA methylering
-Ras mutatie
-Verlies van DCC
-Verlies van p53
Wat is de cascade van moleculaire veranderingen bij colorectale adenocarcinoom?
*verslies van APC (normale epithelium naar hyperproliferatieve epithelium)
*verlies van DNA methylatie: (hyperproliferatieve epithelium naar vroege adenoma)
*Ras mutatie ( vroeg adenoma naar intermediaire andenoma)
*Verlies van DCC ( int.adenoma naar late adenoma)
*verslies van p53 (l.adenoma naar adenocarcinoma)
Wat is de microscopie van colorectaal adenocarcinoom?
Macroscopie:
*Polipeus, vooral rechtszijdig
*Ringvormig (annulair), vooral linkszijdig
*Vaak ulcererend: defect van het
oppervlak met weinig neiging tot genezing
*Adenocarcinoom, goed, matig of slecht gedifferentieerd
*Slijmvormend adenocarcinoom (15%): zegelringcellen, slijmmeren
Wat is de uitbreiding van colorectaal adenocarcinoom?
Uitbreiding:
*Directe doorgroei: peritoneum (serosa)!
*Metastasering:
•Lymfogeen
•Haematogeen
*Stadiering:
•T=Tumor
•N=Node (lymfklier)
•M=Metastasis (metastase op afstand)
Waartoe leidt de directe doorgroei van colorectale adenocarcinoom?
*verstopping van de darm
*uitzaaing naar andere organen.
Wat zijn de klinische verschijnselen bij colorectale adenocarcinoom?
Klinische verschijnselen:
*Geen (wel vaak occult bloedverlies)
*Bloedverlies bij ontlasting
*Verandering stoelgang a.g.v. stenose
*Bleek (anaemie)
*Vermagering
*Buikpijn (pas laat!)
Wat zijn de kenmerken van Heriditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome (Warthin-Lynch)?
*Autosomaal dominant
*Zeldzaam, 3-5% colorectaal ca
Wat zijn de klinisch pathologische kenmerken van Heriditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome (Warthin-Lynch)?
Klinisch-pathologische kenmerken:
•Lage leeftijd
•Weinig adenomen
•Vaak colon ascendens en transversum
•Multiple colorectale adenocarcinomen
•Adenocarcinomen in andere organen (endometrium, ovarium, maag, e.a.)
Wat is de definitie van tumorstroma?
Niet-neoplastisch compartiment van de tumor.
Waaruit bestaat een tumorstroma?
*Bindweefselraamwerk
*Mesenchymale cellen: fibroblasten, ontstekingscellen, immuuncompetente cellen, microvasculaire cellen en vetcellen
*Extracellulaire matrix: basale lamina, interstitiele vezels en celtussenstof
Wat is de mactoscopisch aspect van tumorstroma?
Scirrheus mammacarcinoom(verharding)
Wat is de microscopisch aspect van tumorstroma?
1.
2.
Wat is desplasie en angiogenese bij tumorstroma?
*Desmoplasie: groei van veelal vezelrijk bindweefsel dat bestaat uit geactiveerde fibroblasten en vaatspruitjes, bijgemengd met ontstekingscellen en immuuncompetente cellen
*Angio(neo)genese: vorming van nieuwe bloedvaatjes vanuit het bestaande vaatbed
Wat is microenviroment?
“Microenvironment”: Het micromilieu van de tumor, bestaande uit functionele en structurele aspecten van de neoplastische cellen (tumorcellen i.s.s.) en het tumorstroma
Wat zijn de stappen in de ontwikkeling van tumorstroma?
1. Normal epithelium
2. Pre malignant displasia
3. Carcinoma
Door welke twee processen otstaat stroma ?
Kankercellen produceren groeifactoren (activeert stroma)
Kankercellen produceren proteasen (Leidt tot uitgebreide interactie tussen tumorcellen en tumorstroma met zowel stimulerende als inhiberende effecten)
Geef de beschrijving van de productie van groeifactoren door de stroma
Kankercellen produceren groeifactoren:
•Verstoren weefselhomeostase, vgl. Wond
•Hebben paracrien effect op:
•Bloedvaatjes=> angiogenese
•Macrofagen=> ontsteking
•Activeren stromacellen:
•Fibroblasten=> groeifactoren, proteasen
•Gladde spiercellen=> groeifactoren, proteasen
Wat doen de proteasen die geproduceerd zijn do kankercellen?
Kankercellen produceren proteasen:
•Ombouw (remodelleren) van extracellulaire matrix en basale membraan:
•Maakt invasieve groei mogelijk
•Maakt bioactieve fragmenten vrij
•Leidt tot uitgebreide interactie tussen tumorcellen en tumorstroma met zowel stimulerende als inhiberende effecten
Wat zijn de belangrijkste componenten van tumorstroma en geef de korte beschrijving van deze?
*Geactiveerde fibroblasten
*Ontsteking
*Angiogenese
*extracellulaire matrix
Beschrijf de geactiveerde fibroblasten bij tumorstroma.
Geactiveerde fibroblasten:
•Rol van TGFbeta en PDGF is complex
•Fibroblast activation protein: protease, geproduceerd door fibroblasten
•Transdifferentiatie naar myofibroblasten
•Bevordering van verdere tumorontwikkeling door o.m. stimulatie van proteasen en van tumorcelgroei en -migratie
Bescrijf de ontsteking bij tumorstroma.
Ontsteking:
•Monocyten, macrofagen in tumor stroma
•Tumorbevorderend effect chronische ontst.
•Tumorcellen produceren inflamm cytokines:
•Recruteren van ontstekingscellen
•Bevorderen angiogenese
Bescrijf de angiogenese bij tymorstroma,
Angiogenese
•Noodzakelijk voor doorgroei tumor>1-2 mm (Folkman), anders “dormancy”
•Persisteert bij maligne tumoren
•Ontstaat door inwerking van angiogene factoren, m.n. VEGF
•VEGF is induceerbaar door hypoxie
Bescrijf de extracellulaire matrix bij tumor stroma.
Extracellulaire matrix:
•Fibronectine, Collageen type IV, Thrombospondine=> pro-en anti-angiogeen!
•Eiwitsamenstelling, structurele integriteit van de eiwitten, en de activiteit van proteasen beinvloeden angiogenese en tumorgroei
Beschrijf de mogelijke mechanismen van mutagene effecten van het stroma.
Mogelijke mechanismen:
•Oncogene signalen door geactiveerde fibroblasten
•Productie van zuurstofradicalen bij lage pH
•Allelische dysbalans in fibroblasten
•Effecten mutagenen op stromacellen
Beschrijf de mogelijke aangrijpingspunten voor de interventie van stroma.
Aangrijpingspunten:
•Alle componenten tumorstroma
*Interventie betreft diagnostiek (imaging) en therapie (targeting)
•Aangrijpende stoffen: antilichamen, remmers
*Voordeel: tumorstroma genetisch stabiel
*Echter: combinatietherapie blijft nodig
Waaruit bestaat huid?
epidermis, dermis , subcutis.
Hoe noem je benigne goedaardige tumoren?
weefsel herkomst + ”oom”
Hoe noem je maligne tumoren?
weefsel herkomst + carcinoom (epitheliale origine) of sarcoom (mesenchymale origine)
Wat zijn de karakteristieken van maligne tumoren?
MALIGNE TUMOR
*Kan metastaseren
*Veelal snellere groei
*Infiltratie/invasie
*Onregelmatige bouw /veelal veel mitosen
*Cellen onregelmatig, kern/cytoplasma-verhouding toegenomen
*Chromosomale afwijkingen/aneuploidie
Wat zijn de karakteristieken van benigne tumor?
BENIGNE TUMOR
*Geen metastase
*Trage groei
*Expansief
*Regelmatige architectuur
*Cellen regelmatig en homogeen
*Normaal aantal chromosomen, diploid
hoe werk de histologische diagnose van tumoren?
* met routine microscoop
1.Vaststellen differentiatie-richting: origine tumorcellen
2.onderscheid benigne –maligne
Hoe werkt immunohistochemie?
vb ABC (avidine-biotine complex) techniek: biotine gelabeld aan 2e antilichaam, vv incubatie avidine-biotine-peroxidase complex, met behulp van DAB=diaminobenzidine de peroxidase gelabelde biotine moleculen zichtbaar maken-> bruine kleur
Welke primaire epitheeltumoren zijn er?
benigne - wrat
maligne - basaalcelcarcinoom
Welke melanocyt tumoren zijn er?
benigne - nevus/moedervlek
maligne -melanoom
Welke endotheel tumoren zijn er?
benigne-angioom
maligne -Angiosarcoom, Kaposi sarcoom
Welke fibroblast primaire huidtumoren zijn er?
benigne - dermatofibroom
maligne - Dermatofibrosarcoma protuberans
Welke lymfocyt primaire huidtumoren zijn er?
benigne - pseudolymfoom
maligne - CutaanT cellymfoom/mycosis fungoides
Hoe kleur je pigment aan melanocyten ?
s100, melan/ MART (blauw)
Hoe kleur je de vaatvorming in de endotheel?
CD31, CD34
Hoe bepaal je dat cellen aan elkaar grenzen en desmosomen in de epitheel?
cytokeratinen
Hoe bepaal je dat de cellen los zitten in de bindweefsel?
Vimentine, factor XIIIa
Hoe bepaal je dat cellen los liggen in de lymfocyten?
LCA
Hoe zie je spoelformige cellen en contractiel in spiercellen?
desmine
Wat zijn de meest belangrijkste maligne huidtumoren in volgorde op de frequentie?
1.basaalcelcarcinoom
2.plaveiselcelcarcinoom
3.melanoom
Melanoom minder frequent maar veel aggressiever dan basaalcelcarcinoom.
Wat zijn de eigenschappen van basaccelcarcinoom?
-uitgaand primitieve cellen in epidermis en huidadnexen, nooit voorkomend mucosaal/ handpalmen en voetzolen (hier geen adnexen).
-Frequent rond ogen/neus (rijk aan haar en talgklierstructuren)
*>40 jr, blanke huid
*etiologie : zon, litteken, arseen?
Hoe ziet de BCC micro en macroscopisch eruit?
*Kliniek : glanzende papel, centraal ulcus, parelmoerglans, vaatjes
*PA: kleine donkere “basaloide”cellen, randpallisadering, geen celbruggen
Geef de karakteristiken van plaveiscelcarcinoom.
-uitgaand van oppervlakte-epitheel/keratinocyten in de epidermis-metastasen met name lymfogeen. Ook extracutaan frequent oa long, HH gebied, slokdarm
Geef de karakteristieken van melanoom.
Melanoom: -uitgaand van pigmentvormende cellen. Frequent metastasen-soms ook extracutaan (rectum, sinunasaal)
Geef de voorstadia(=dysplasie) van plaveiscelcarcinoom?
*PCC begint op de basement van de jonge ronde cellen.
*KIN classificatie
(keratinocytic intraepidermal neoplasia)
1.KIN Iatypie in basale 1/3 epitheeldeel
2.KIN IIatypie in basale 2/3 epitheeldeel
3.KIN IIItransepitheliale atypie
Wat is de kliniek van aktinische keratose ( = voorstadia van PCC)?
*witte verhoornerde plekjes met roodheid.
*enkele mm, onscherp begrensd, vaak meerdere.
*zonbeschadigde huid (HH,onderarmen en handruggen)
*velaal >>30 jaar
*blanke huid, veel zonexpositie.
Wat is de histologie van aktinische keratose (=voorstadia van PCC)?
parakeratose (Gemakkelijk loslatende schilfers, kernen behouden tot in stratum corneum, t.g.v. versneld verhoorningsproces (geen tijd voor 'afwerking').)
*verstoorde epidermale opbouw (crowding) & atypie van keratinocyten, niet transepidermaal
*dermaal elastose en
onsteking
Wat zijn de klinische kenmerken van transepitheliale atypie (M.Bowen/ PCC in situ)?
*langzaam groter wordende rode licht schilferende plaque
*scherp begrensd
*veelal solitair (afzonderlijk levend)
*mm-cm
*zowel op wel als niet zonbeschenen delen
Wat zijn de histologische kenmerken van PCC?
*transepidermaleatypie en desorganisatie van epitheelopbouw
*oppervlakkig ontbreken van uitrijping
*hoogreikende mitosen
*vaak verbrede epitheellaag met parakeratose
*geen invasie door de basaal membraan
Wat is de klinische kenmerk van PCC?
niet genezende zweer of wratachtige laesie; verheven tumor met centrale inzinking.
Wat is de histologie van PCC?
PCC tumor opgebouwd uit velden van atypisch plaveiselepitheel (verhoorning en celbruggen)
Wat is de ethologie van PCC?
-tumoren mn op zonbeschenen delen
-UV-specifieke mutaties in tumorsuppressoreiwitten (p53, p16 en p14) aangetoond in huidkanker en voorstadia daarvan

2.HPV=humaan papilloma virus
-aangetoond in huidkanker en voorstadia.
-in cervixcarcinoom is aangetoond dat HPV ook invloed heeft op expressie van de tumorsuppressoreiwitten p53 en p16.
3.immuunsuppressie
-bij niertransplantatie patienten sterke toename van huidcarcinomen. Vaker huidtumoren bij AIDS patienten.
Wat zijn de 3 oorzaken van PCC?
*UV licht
*HPV - human papilloma virus
*immunsuppressie
Wat is de progressie model van melanoom?
Melanocyt > nevus > dysplastische nevus > melanoom
Welke soorten benigne melanocitaire tumor - nevus zijn er?
grenslvlak nevus
samengestelde nevus
dermale nevus
Wat is nevus?
benigne melanocitaire tumor.
Wat is dysplastische nevus?
Premaligne melanocytaire lesie
Wat is de context van de dysplastische nevi?
*Familiair melanoom
*Familiair dysplastische nevi
*Bij VG van melanoom bij alleen patiënt zelf
*Sporadisch, geen persoonlijke of familiaire belasting van dysplastische nevi of melanoom
Wat gebeurt er bij dysplastische nevus sindroom?
veel moedervlekken, deels atypisch (groot/onregelmatig vorm en kleur)
Wat is zijn de risicofactors voor de dyslastiche nevi?
*alleen sporadisch - komt niet zo vaak voor
*familiaire 10 keer zo veel
*Familiaire DN + vroegere melanoom = erg hoge risiko.
Wat zijn de uiterlijke kenmerken van melanoon of wanneer mag iets melanoom genoemd worden?
* wanner deze assymetrisch is
*irregulaire grenzen
*kleurvariatie
*de diameter is groter dan een gum
Geef de manier waarop de melanoom ontstaat.
*Veelal eerst intra-epidermale proliferatie van maligne melanocyten/ in situ melanoom = radiale groeifase
*Later invasie door basaalmembraan
-Eerst oppervlakkig in de dermis: radiale groeifase-microinvasief
*vervolgens verticale groefase
Wat is de histopathalogische diagnose van melanoom?
*moeilijk
*Veel naevi, enkele melanomen
*Veelal weinig klinische informatie; huid? Naevus?
Hoe vindt de klassificatie van melanoom plaats?
1.TNM (tumor node metastasis)
*T tumor/primaire melanoom, T1-4
*N lymfkliermetastasen, N1-N3
*M metastasen op afstand, M1a-M1c
2. T(tumor): dikte, ulceratie, mitosen
Waarme is de toename in de melanoomdikte gecorreleerd?
Toename van melanoomdikte sterk gecorreleerd met 10 jrs melanoom-specifieke overleving. Geen natuurlijke breekpunten in de curven.
Wat is Clark level en welke levels er zijn?
* 5 niveaus van huid om te bepalen in welke stadie de melanoom zijn bevindt.
*epidermis , 3 lvls of dermis, subcutis
Wat is de Breslow dikte?
Van de onderste granulaire lag van melanoma naar de onderste laag meten.Gebruiken oculaire micrometer met een microscoop.
Wat houdt de N classificatie in?
1. Aantal lymfklieren
2.”tumor load”, macroscopische vs microscopische metastase

N1 : 1 lymfklier
N2 : 2-3 lymfklieren
N2c:In-transit metastasen of satellieten zonder lymfkliermetastasen
N3: *4 of meer lymfklieren
*Conglomeraat(samenpakking) van lymfkliermetastasen
*Lymfkliermetastasen met satellieten of in-transitmetastasen en/of ulceratie van het primaire melanoom
Geef de difinitie van satelliet en in-transit metastase?
Satellites < 2 cm
In-transit metastase > 2cm
Waarom zijn satellietes en in transit metastases betrokken in N stadium?
*duiden ook op intralymfatische metastasen met slechte prognose equivalent aan multipele lymfkliermetastasen
*geen verschillen in survival tussenbeide
Beschrijf M stadium van melanoom.
*longmetastasen separate M1b categorie ivm iets betere prognose tov andere viscerale metastasen

M1A:huid subcuits of lymfklier (op afstand buiten regio primaire tumor), serum LDH is normaal
M1B: Long , serug LDH is normaal
M1C:viscera uitgezonderd long, LDH is normaal.
metastases op afstabd: LDH=HOOG
Wat zijn de argumenten van de genetische basis van kanker?
1.erfelijke belasting in bepaalde families
2.chromosomale afwijkingen in tumorcellen
3.correlatie tussen slechte DNA repair en kanker
4.relatie tussen kanker en mutaties
Wat zijn de kiembaan en somatische mutaties?
1. Kiembaanmutatie (erfelijke belasting)->
-aangeboren
-in elke lichaamscel aanwezig
2. Somatische mutatie->
-verworven
-in een deel van de lichaamscellen (bv oiv bep carcinogenen zoals UVB. Alleen in epitheelcellen van de huid)
Wat zijn de drie types van kankergenen, geef korte karakteristiek.
1.(proto)oncogenen
-normaal betrokken in regulatie van celgroei
-bij toename van functie/activerende mutaties-> neoplasie
2.2.tumorsuppressor genen,
-remmen normaal celproliferatie of induceren normaal apoptose
-bij inactiverende mutaties->neoplasie
3.3.mutator genen/DNA mismatch repair genen,
-bewaken normaal integriteit van het genoom/ bewaken DNA replicatie
-bij uitval accumulatie van DNA fouten/mutaties
Wat is carcinoma in situ?
Carcinoma in situ (CIS) is an early form of carcinoma defined by the absence of invasion of surrounding tissues. In other words, the neoplastic cells proliferate in their normal habitat, hence the name "in situ" (Latin for "in its place").
Hoe ontstaan de meeste melanocytaire tumoren?
Meeste melanocytaire tumoren ontstaan agv toename in proliferatie door mutatie in oncogenen
Welke oncogenen zijn betrokken bij de melanocyt naar nevus?
BRAF (7q34),AKT3, NRAS (1p13), HRAS (11p15), GNAQ (9p21), GNA11 (19p13) mutaties

ARF,INK4A tumorsupressor genen
Wat doen de mutaties die betrokken zijn bij de transformatie van melanocyt naar nevus?
-hot spot mutaties
-mutually exclusive
-blijven aanwezig bij maligne progressie
-leiden alle tot activatie van de MAPK pathway-> celproliferatie en celsurvival
-in verschillende nevi andere oncogenen gemuteerd
Zijn nevi klinish/histologisch en cytogenetisch heterogeen?
ja
Welke drie typen nevusen zijn er?
(die bij de werk college zijn gevraagd)
common,spitz,blue
Wat zijn de kenmerken van blauwe nevus?
oncogene mutaties: BRAF, NRAS
geen chromosomale afwijkingen.
Wat zijn de kenmerken van spitz nevus?
oncogene mutaties: HRAS 20-40%
chromosomale afwijkingen Geisoleerde gain van 11p (hele korte arm), lokatie van HRAS gen
Wat zijn de kenmerken van blauwe nevus?
Mutaties in GNAQ 83%,GNA11 7%
geen chromosomale afwijkingen.
Welke moleculaire veranderingen vinden er plaats bij de progressie van nevus naar melanoom?
extra moleculaire veranderingen: ook afwijkingen (verlies, mutatie) in tumor suppressor genen zoals PTEN, CDKN2A, TP53 (zonblootstelling).
TP53 en CDKN2A geen hot spot maar unieke mutaties.

--activerende mutaties in KIT (acrolentigineuze melanomen, mucosale melanomen)

--verlies of toename van chromosoomarmen
Hoe vaak en bij wie komt de melanoom voor?
*Ca 3000 nieuwe casus /jaar
*Incidentie stijgt, maar met name aantal dunne melanomen stijgt (vroegdetectie)
*Bij vrouwen 1,5 x vaker dan mannen
*Bij vrouwen met name op de benen, bij mannen op de romp
*Kleine minderheid met een pre-existente nevus, meerderheid de novo
Zijn de melanomen klinish, histologisch en genetisch heterogeen?
ja
Hoeveel melanomen heeft chromosomale afwijkingen en aan hoeveel chromosomen gemiddeld?
*96% van de melanomen heeft chromosomale afwijkingen, gemiddeld aantal per tumor 7.5
*Oa deleties van 9p, 6q, 11q, 1p, 10 en gains van 7q, 8q, 6p en 1q
Hoe kan spitzoide tumor gediagnosteerd worden?
*Diagnose Spitz nevus kan simpel zijn, bij typische kliniek (jong kind) en histologie (symmetrische lesie, maturatie), complete excisie (uitsnijding)
*Problemen bij incomplete excisie, spitzoide tumoren bij ouderen, atypische histologie (diepe mitosen, veel mitosen, asymmetrie, vervlakte epidermis)
Wat is de kliniek van spitz nevus?
Typisch roze papel jong kind, 80% <20 jaar
De histologie van spitz nevus?
??
Wat is spitzoid melanoom?
*Een melanoom dat architectureel en qua celbeeld lijkt op spitz nevus
*Mn kinderen en jong volwassenen
*Geen goede uniforme en objectieve criteria voor diagnose
Wat is STUMP?
Spitzoid tumour of uncertain malignant potential
Niet in staat een zeker onderscheid te maken tussen SN en SM
Wat zijn de opties voor de moleculaire test in DD van spitzoid tumor?
1.BRAF, NRAS, HRAS mutatie analyse
2.detectie van chromosomale afwijkingen
Technieken (array)CGH en FISH
Wat is het verschil in mutaties tussen spitz nevus en spitzoid melanoma?
Spitz nevus - 20-30% HRAS mutaties,
Spitzoid melanoma - up tp 80% BRAF en NRAS mutaties.
BRAF, HRAS, NRAS mutatie analyse kan behulpzaam zijn bij STUMP laesies. Maar niet elke Spitzoide tumor bevat een mutatie.
HRAS mutatie is geassocieerd met benigne gedrag; tot nu geen casus met ziekte progressie
*(*
Wat zijn de verschillen in chromosomale abnormalieiten in spitz nevus en spitzoide melanoom?
SN:Geen of alleen toename van 11p
SM:Multipele, deleties van 9p, 6q, 11q, 1p, 10 en gains van 7q, 8q, 6p en 1q
Hoe werkt de detectie van chromosomale afwijkingen in spitzoide tumoren?
*Comparative genomic hybridization/CGH Klassieke CGH: basis traditionele cytogenetica (metafase chromosomen),
*Array CGH: mix van traditionele CGH en micro-array technologie, resolutie 1Mb, kan op paraffine, sensitief, meer dan 40.000 genen/chromosoomsegmenten bekijken
Wat is Comparative genomic hybridization?
Comparative genomic hybridization (CGH) or Chromosomal Microarray Analysis (CMA) is a molecular-cytogenetic method for the analysis of copy number changes (gains/losses) in the DNA content of a given subject's DNA and often in tumor cells.

CGH will detect only unbalanced chromosomal changes. Structural chromosome aberrations such as balanced reciprocal translocations or inversions cannot be detected, as they do not change the copy number.


DNA from subject tissue and from normal control tissue (reference) are each labeled with different tags for later analysis by fluorescence. After mixing subject and reference DNA along with unlabeled human cot-1 DNA (placental DNA that is enriched for repetitive DNA sequences such as the Alu and Kpn family)[1] to suppress repetitive DNA sequences, the mix is hybridized to normal metaphase chromosomes or, for array- or matrix-CGH, to a slide containing hundreds or thousands of defined DNA probes. Using epifluorescence microscopy and quantitative image analysis, regional differences in the fluorescence ratio of gains/losses vs. control DNA can be detected and used for identifying abnormal regions in the genome.

Currently, strategically placed Oligos offer a resolution typically of 20-80 base pairs, as compared to the older BAC arrays offering resolution of 100kb. The (fluorescence) color ratio along the chromosomes is used to evaluate regions of DNA gain or loss in the subject sample.
Welke mutaties kunnen melanomen bevatten en waarom kan het behulpzaam zijn?
Melanomen kunnen somatische TP53 (0-10%) en CDKN2A (0-26%) mutaties bevatten.
TP53 en CDKN2a mutaties zijn veelal unieke mutaties. Indien in 1 patient 2 tumoren dezelfde mutatie in een van deze genen bevat is de kans groot dat de tumoren aan elkaar gerelateerd zijn.
Welke kiembaanmutatie hebben cirka 60% van melanoomfamilies.
p16
Welke gen en waarom is belangrijk bij de melanoom genese?
*CDKN2A
*Rol in het ontstaan van sporadisch melanoom (tot 26%): somatische mutaties
*Rol bij familiair melanoom: kiembaanmutaties
Wat zijn de kenmerken van familiair melanoom?
Melanoom op jonge leeftijd
Meerdere familieleden met melanoom
Meerdere primaire melanomen
In deel van de families ook alvleesklierkanker
Vaak ook dysplastische nevi (atypical mole syndroom)
Welke mutaties zijn er in de familiaire melanoom?
*CDKN2A: 45 tot 57% families met melanoom hierin mutatie:
p16 41% (exon 1 alfa of 2),
p14 2% (exon 1 beta)
*Kans op kiembaanmutatie in CDKN2A of CDK4 in familie met meer dan 3 melanoompatienten is >50% (Eur/VS)
*41% van families met exon 2 CDKN2A mutaties ook vaker pancreascarcinoom
Hoe test je op CDKN2A kiembaanmutaties?
*Geen zin zonder familiair melanoom, ook niet bij melanoom op jonge leeftijd of meerdere melanomen in 1 patient (kans kiembaanmutatie max 2%)
*Alleen zinvol bij families met meer dan 3 melanoompatienten (mn bij melanoom op jonge leeftijd, meerdere melanoom en ook pancreascarcinoom)
Hoe werkt de prognose van melanoom?
*Uvea melanoom(oog melanoom), monosomie 3 in ca 50%: hiervan 70% overleden binnen 4 jaar. Zelden metastasen bij normaal disomie chromosoom 3.
*Detectie van monosomie 3 via FISH of MLPA
Wat moet uit de test komen om melanoom te prognoseren?
*naast deze monosomie van chromosoom 3, is de toename van chromosoom 8q en toename van chromosoom 6p25 prognostisch van belang
*Voordeel van MLPA : in een test te bepalen
Welke tumorsupressor gen is zeer van belang bij het metastaseren van de melanoom?
*Zeer recent mutaties in BAP1 (tumorsuppressor op chromosoom 3, bij monosomie ws gemuteerde gen manifest) aangetoond, sterk geassocieerd met metastatisch gedrag van uvea melanoom!
Welke therapien er zijn voor de melanoom?
* Cytogenetica tbv therapie
-KIT targeted therapie
-BRAF inhibitors
Wat is KIT?
-KIT is groeifactorreceptor: bij mutatie continue activatie van de receptor zonder binding van de ligand
--activerende mutaties in GIST (85-90%), mastocytose, leukemie en recent in melanoom
-mn exon 11 en exon 9 mutaties in GIST
-mutaties oncogeen: activatie van MAPK en PI3-kinase/AKT pathways
Wat is de specifieke remmer van KIT?
Imatinib=Gleevec, specifieke remmer
Waar komt KIT met name voor?
Kit mutaties mn in acrale en mucosale types, 23% en 15.6%, bijna allemaal Imatinib-sensitief
Wanneer mag BRAF therapie toegepast worden?
*specifieke punt mutatie, V600E in BRAF gen (chromosoom 7q34)
*In gewone nevi en deel van de melanomen, ca 60% huidmelanomen
*BRAF inhibitor getest in trial als therapie bij gemetastaseerd melanoom
Waartoe leiden adenomatous polyepen?
adenomas
Waartoe lieden hyperplastische polyepen ( serrated adenomas)?
carcinomas`
welke soorten adenomateus polyepen zijn er?
*tubular (stengel,bladeren structuur)
*villous (vingerstructuur)
*tubularvillous (een tussenvorm)
Wat is de pathogenesis van de adenomateus poliep?
*verminderde apoptosis
*persistente celreplicatie
*failure to mature and differentiate as the epithelial cells migrate toward the surface of the scripts.
Hoe zier er serrated adenoma eruit?
*net als hersnens (blauw)
Hoe ziet er mixed hyperplastische adenomateuze poliep eruit?
*ingesloten bladeren.
Wat is de pathogenesis van de hyperplastische poliepen?
*defect in de proliferatie en maturatie van normale mucosal epithelium.
Welke factoren leiden tot otstaan van de colon/rectum cancer?
*dietary fiber (low indegistible fiber diet, high animal fet diet >loner exposure of mucosa to toxic compound)

*Dietary fat (intestine,bile acids > cancer)

*Anaerobic bacteria

*
Describe APC,DCC genes.
APC - tumor supressor gene
DCC (deleted in colon cancer ) tumor supressor gene.
Welke orgaan wordt het eerst aangedaan bij hematogene metastasering van een adenocarcinoom van de dikke darm?
*lever , waarom?
Welke factoren zijn van belang bij het inschatten van de prognose bij een patient met een adenocarcinoom van de dikke darm en endeldarm?
*leeftijd: na 40 jaar, na 50 jaar de risico wordt 2x met iedere 10jaar.
*Prior colorectal cancer , hogere kans op het ontstaan van nieuwe adenoma.
*ulceratieve colitis en crohn desease: chronic inflammatory deseases > hogere cancer risico
*Genetic factors
*diet ( zie andere vraag)
Hoe kan bloedverlies bij ontlasting worden verklaard?
*Kanker aan de linke kant van de colon er is weinig ruimte voor cancer om te groeien ( nuauwe lumen,vaste fecal) > bloeding.
Noem twee belangrijke redenen waarom het adenocarcinoom van de dikke darm en endeldarm tot vernauwing van het lummen(stenose ) kan leiden?
*kanker groeit
*de fecus is aanwezig en op sommige plekken is deze vast dus bevoordeert de stenosis.
Uit welke lagen bestaat de dikke darm?
De wand van de DD heeft geen darmvlokken. De mucosa (M) bevat veel kliertjes (crypten), die instulpen vanuit het oppervlak. De wand van deze crypten is zeer rijk aan slijmbekercellen. Direct onder de basis van de kiertjes light de muscularis mucosae (MM), daaronder de submucosa (SM), gevolgd door muscularis externa(ME).
Wat is de typische structuur van epitheel na de dikke darm?
eenlaggige cylindrische epitheel.
veel slijmbekercellen
Hoe ziet er normal colonic mucosa eruit?
yes
Wat zijn de meest kenmerkende afwijkingen van de hyperplastische poliep t.o.v normale slijmvlies?
*zaagtand structuur van de mucosa laag.
*zittend, bleek
*aangroei van cellen op de mucosa laag.
Hoe ziet er adenomateuze poliep eruit?
*een grote aangroei op de mucosa laag, groter dan bij een hyperplastischepolyep
*hyperchromatic nuclei
*De crypten(kliertjes op de oppervlakte) zijn meer irregulair met donkere(hyperchromatische) en vole kern.
What have villous adenomas that make them so invasive?
Though villous adenomas are less common than adenomatous polyps, they are much more likely to have invasive carcinoma in them (about 40% of villous adenomas).
Hoe ziet er een villous adenoma eruit?
*de verlengde crypten (glandural structures) bedekt met dysplastische epitheel.
What has villous adenoma in compare to other adenomas?
*its sessile
Waar is de adenocarcinoom is gelocaliseerd en welke microscopische kenmerken rechtwaardigen deze diagnose?
*in de villous adenoma

*zeer irregulaire structuur
*freqeunte centrale necrosis van de crypten (glands)
*crowded , irregular glands.
Is er een groot verschil in de mate van atypie tussen adenoomcomponent en het adenocarcinoom?
relatief veel, de atypie bij adenocarcinoom is echt veel hoger dan bij adenoom. ??
What means the higher grade for malignant neoplasm?
In general, a higher grade means that there is a lesser degree of differentiation and the worse the biologic behavior of a malignant neoplasm will be. A well-differentiated neoplasm is composed of cells that closely resemble the cell of origin, while poorly differentiated neoplasms have cells that are difficult to recognize as to their cell of origin.
1. Beschrijf in het kort de cellulaire veranderingen die wijzen op atypie?
*crowded nuclei with hyperchromatism and pleomorphism
*glands are much larger and filled with necrotic derbis.
*elongated glandular structures covered by dysplastic epithelium
Op welke wijze maakt men histologisch onderscheid tussen lichte,matige,sterke dysplasie?
*de mate van irregulariteit, hyperchromatisme en necrose van de weefsels.
Wat is het doorslaggevende histologische argument voor maligniteit?
*de kanker is in de lymfen van de darm te vinden.
Welke stroma modulerende groeifactoren worden door tumorcellen geproduceerd? Welke van deze groeifactoren spelen ook een rol bij de wondgenezing?
ECM,fibroblast,immune and inflamatory cellsand blood vessel cells.
Wat verstaan we onder desmoplasie of desmoplastische stromareactie? Hoe kunnen tumorcellen een desmoplastische reactie oproepen?
*Desmoplasia -groei van fibrotische weefsel rond de tumor: bestaat uit ECM, fibroblasten,immune en ontstekings cellen. Angiogenese zorgt voor de bloedtoevoer voor de tumor.

*Kankercellen maken veel GF en proteases die induceren de ontsteking en angiogenese. Bovendien activeren deze ECM en fibroblasten. Hierdoor gaat tumor nog meer GFs en ptases secreteren.

Activated fibrobstast > ECM remodeling > tumor progression

Induction of inflamation > tumor progression.

Angiogenesis > pre malignant > malignant
Welke rol spelt de myofibroblast in tumorprogressie en welke manieren staan de myofibroblast ten dienste om deze rol te vervullen?
*als een indicator dat een tumor invansief is aan het worden
*een bijdrage te leveren aan de groei en progressie van de tumor.
*TGFbeta en PDGF
Noem twee door chronische ontstekingen gekenmerkte ziektebeelden waarbij sprake is van een verhoogde kans op het ontwikkelen van een maligne tumor. Bespreek de rol van macrofaan hierbij.
*stomach cancer,colorectal cancer
*macrophagen maken veel proteasen die kunnen de ECM remodellen . De reactieve producten van de ECM worden gegenereerd en de pro-angiogenische factoren zijn gegenereerd. >>> tumor progression
Pre > malignant tumor ?
angiogenesis
What does ECM in tumorstroma?
pro- and anti-angiogenic signals
NOem een belangrijk voordeel van de behandeling van tumoren met farmaca die aangrijpen op het tumorstroma in plaats van de tumorcel zelf. Motiveer uw antwoord.
de stroma cellen kunnen minder snel resisitent worden tegen de farmaca.
Wat is de tumorogene effect van de stroma?
So, oncogenic signals from the CAFs(carcinoma-associated fibroblasts), and potentially
also from other stromal cells, had stimulated the progression
of a non-tumorigenic cell population to a
tumorigenic one.
Hoe vind de pre naar malignant tumor inductie?
activatie stroma - angiogenese > degradatie van ECM > myofibroblasts prodcutie van proteasen,matrix componenten.
Wat zijn de splice donor sites?
Splice donor site: De sequentie die door de splice machinerie wordt herkend als het eind van een exon. De consensus splice donor site is: AG GTXAGT, X = A of G. Splicing vindt plaats tussen AG en GT, zodat aan het eind van een exon vaak AG aanwezig is. De eerste 2 nucleotiden van het intron zijn in 99% van de splice sites GT. Een mutatie in een van deze nucleotiden zal dan ook altijd tot een veranderde splicing leiden. De nucleotiden op de andere posities vertonen wat meer variatie.
Wat is splice acceptor site?
Splice acceptor site: Dit is de sequentie die door de splicing machinerie wordt herkend als het begin van een exon. De consensus splice acceptor site is: (Y)nNYAG G, Y = C of T. De splicing vindt plaats tussen : AG en G, zodat aan het begin van een exon vaak een G aanwezig is. De laatste 2 nucleotiden van het intron zijn in 100% van de gevallen AG. Een mutatie in een van deze nucleotiden zal dan ook altijd tot een veranderde splicing leiden.
Hoe wordt lymfoom en respectivelijk leukemia gevormd?
Fout in de B-cel > leukemie
Fout in de lymfeklier > lymfoom
Wat doet Abstein Barr virus?
zit in de B-cellen en neemt de regulatie over. Dit zorgt voor ongecontroleerde groei en kan lymfomen veroorzaken.
Myeloproliveratieve ziekten kunnen ontaarden in myeloide leukemie door ...
JAK2 (Just Another Kinase) mutaties. JAK2 zit net onder het celmembraan aan een receptor en fosforyleert de Stat eiwitten. Stat activeerd vervolgens: STAT, IP3 en de RAS-MAP kinase pathway. Deze signalen zorgen in de nucleus voor gen activatie en poliferatie en survival van de cellen.
Een mutatie in JAK2 zorgt ervoor dat de receptor altijd geactiveerd is en geen groeifactor meer nodig heeft om geactiveerd te worden (constitutief actief). Dit veroorzaakt overexpressie van de genen wat resulteert in een veranderde celcyclus. Ook een mutatie in de receptor (MPL) zorgt voor constitutieve activatie.
Hoe herkennen T cellen gefragmenteerde eiwitten?
T-cellen herkennen gefragmenteerde eiwitten die op het celmembraan van macrofagen (MHC cellen) worden aangeboden. Ook activatie door B-cellen die stukken eiwit presenteren, CD4 receptor van T-cel. Activatie van T-helpercellen brengt andere eiwitten tot expressie die helpen bij de bestrijding van de infectie. Cytotoxische T-cellen beginnen te polifereren in repons op deze helpermoleculen. Ze binden aan geïnfecteerde cellen (CD8 receptor) en maken de cellen dood door gaten in het membraan te maken.
Hoe kunnen de cytotoxische T cellen de tumor doodmaken?
Cytotoxische T-cellen kunnen tumorcellen doodmaken door een tumormarker te vinden en antibodies hier tegen toe te voegen. De Tc-celllen gaan de cellen waaraan het antibody bindt aanvallen.
Hoe test je op Chronische Lymfocytische Leukemie
?
Diagnose door PCR van het V-segment.