B3.3 Maladies Auto-Immunes

Front 1

Definition de la Sclérodermie

Back 1

Une connectivite chronique d'étiologie inconnue, caractérisée par une accumulation anormale de tissu fibreux dans la peau et / organes multiples (diffuse ou limitée)

Front 2

Immuonpathogenèse de la Sclérodermie

Back 2

1. réponses immunitaires anormales des CD4 + lymphocytes T (TH2)
---qui sont activés par une accumulation d'antigènes (pas encore identifiés) dans la peau

2. --> libération de cytokines et l'activation des cellules inflammatoires (par exemple, les mastocytes et les macrophages)

3. --> lésions vasculaires/ endotheliales, entraînant une accumulation locale de facteurs de croissance (sécrétés par des cell endoth.) qui activent ​​les fibroblastes et stimulent leur production de collagène, et entraînant une agrégation plaquettaire

4. Composante génétique: gènes d'HLA de classe II impliqués, mais rien est spécifiquement identifié

Front 3

Les diverses formes de sclérodermie

Back 3

Forme diffuse
Sclérose cutanée
Forme limitée, syndrome de CREST

Front 4

Manifestations cliniques et prognostiques de la Forme diffuse de sclérodermie

Back 4

Manifestations:
1. **Atteinte cutanée diffuse+ulcères digitaux, sclérodactylie
2. Phénomène de Raynaud
3. *Pneumopathie interstitielle
4. Insuffisance cardiaque, trouble du rythme (fibrose)
5. Dysphagie, dyskynésie digestive : fibrose d’œsophage et du tract intestinal
6. Fatique, pertde de poids, polyarthralgies, tendinites

Progression rapide, pronostic déterminé par l’atteinte pulmonaire (la forme la plus grave de scélodermie, avec le pire pronostic)

Front 5

Manifestations cliniques principaux et prognostiques de la Forme limitée de sclérodermie: syndrome de CREST

Back 5

Manifestations:
i. C = calcification (des doigts)
ii. R = Raynaud
iii. E = Esophagus
iv. S = Sclérodactylie
v. T = Télangiectasies

Limitée mais peut devenir systemique et se manifeste comme la forme diffiuse avec
une progression lente et pronostic favorable en l’absence d’HTP (hypertension pulmonaire)

Front 6

Manifestations cliniques et prognostiques de la Sclérose cutanée de sclérodermie

Back 6

Sclérose cutanée:
i. Limitation de l’ouverture de la bouche
ii. Sclérodacylie : ischemie locale --> lésions ulcérantes des bouts des doigts --> auto-amputation

Des prémiers symtomes/signes de sclérodermie

Front 7

Bilan/Diagnostique de sclérodermie

Back 7

i. capillaroscopie
ii. Auto-anticorps: ANA
---anti-Scl 70: typique de sclérodermie diffuse
---Anti-RNA polymerase
---Anticorps anti-centromères : typique de CREST

Front 8

Marqueurs biologiques du syndrome de CREST

Back 8

anticorps anti-nucleaire (ANA) and anti-centromere

Front 9

Marqueurs biologiques de la forme diffuse de Sclérodermie

Back 9

Auto-anticorps: ANA, anti-Scl 70

Front 10

Les causes principaux du décès/de mortalité dans la SCL (sclérodermie)

Back 10

#1 : poumons—48%
#2 : cœur—20%
#3 : intestin, rein, cancer

Front 11

Traitement de sclérodermie

Back 11

i. Pneumopathie interstitielle
Cyclophosphamide et stéroïde (basse dose) : Lors d'inflammation pulmonaire pas encore fibrosée

ii. HTP : Vasodilatateurs : Bosentan, sildénafil
iii. HTA : anti-hypertenseurs
iv. Ulcères cutanés: Vasodilatateurs--Bosentan, sildénafil

Front 12

Manifestations cliniques et épidémiologie de Polymyosite

Back 12

Myopathies inflammatoires caractérisées par:
i. Faiblesse/douleur de la musculature proximale
ii. Atteinte de l’état général, fatigue, fièvre
iii. Elévation des CK, aldolase, ASAT, ALAT
iv. Atteinte myogène à l’électromyogramme (EMG)
v. Biopsie: nécrose musculaire focale, régénération et inflammation

Epidémiologie:
Rare, Fréquence 5-10 cas /Mio, F>>H

Front 13

Polymyosite/:
Diagnostique

Back 13

i Elévation des CK, aldolase, ASAT, ALAT : des muscles

ii. Atteinte myogène à l’électromyogramme (EMG), n'est pas neurologique

iii. Biopsie: nécrose musculaire focale, régénération et inflammation

Front 14

Manifestations cliniques + épidémiologie de dermatomyosite

Back 14

i. Atteinte cutanée du visage (érythème liliacé, héliotrope)
ii. Erythème squameux des mains (articulat MCP & IP)
iii. Lésions de Gottron: érythème squameux des jointures, genoux. coudes
iv. Mechanics hands
v. Calcifications sous-cutanées : si la maladie est mal contrôlée
vi. Associations avec néoplasies
(poumons, tube digestif, ovaire…)
Dermatomyosite > polymyosite
vii. Assoc avec fibrose pulmonaire (anticorps anti-JO-1)

Front 15

immunopathogenèse de
i. Dermatomyosite
ii. Polymyosite

Back 15

i. Dermatomyosite
Infiltrat inflammatoire cellules T CD4+, cellules B

ii. Polymyosite
Infiltrat inflammatoire T CD8+

Front 16

Phénomène de Raynaud :
Manifestations Cliniques

Back 16

a. La Phénomène de Raynaud est due au spasme de microcirculation (vasoconstriction excessive)
i. Phase blanche initiale: vasoconstriction
--phase obligatoire
ii. Phase bleue secondaire: désaturation du flux sanguin résiduel
iii. Phase rouge finale: levée du spasme et recirculation

b. La présence de douleur et de paresthésies aux extrémités est aussi possible

d. Phénomène de Raynaud ≠ nécrose digitales, mais peuvent coexister

Front 17

Phénomène de Raynaud : consiste (1) la maladie de Raynaud (2) le syndrome de Raynaud

la différence entre les 2?

Back 17

Maladie Primaire --> Maladies de Raynaud (fonctionnel)

Maladie 2e --> Syndrome de Raynaud (organique)

Front 18

Critères du phénomène de Raynaud 1e
(name at least 4 of 7)

Back 18

i. Vaso-spastic attaches precipitated by cold or emotional stress
ii. Symmetri attaches involving both hands
iii. Absence of tissue necrosis or gangrene
iv. No history or physical findings suggestive of a secondary cause
v. No nail-fold capillaires
vi. Normal erythrocyte sedimentation rate
vii. Negative serologic findings, particularly negative test for antinuclear antibodies

Front 19

Syndromes de Raynaud:
les facteurs associés (fréquents)

Back 19

1. Les médicaments sympathomimétiques: bêta bloq
2. syndromes d'origine professionnelle avec la maladie des engins vibrants

Front 20

Syndromes de Raynaud:
les maladies associés (fréquents)

Back 20

1. Nécroses cutanées, télangiectasies, calcifications sous cutanées, infiltration de la peau --> sclérodermie
2. Une sécheresse des muqueuses --> syn de Sjörgen
3. Une thrombose veineuse --> un LES

Front 21

des maladies qui peuvent s'accompagner d'un phénomène de Raynaud bilatéral

Back 21

i. des connectivites: 1e cause
1. polymyosite, polyarthrite rhumatoïde, vascularites

ii. Artériopathies = 2e cause: Syn du marteau

iii. Certaines maladies hématologiques / vasculites
1. leucémies, certains troubles de la coagulation, cryoglobulinémies

Front 22

Certains examens complémentaires permettent de préciser l'enquête étiologique d'une Phénomène de Raynaud 2e = syndrome de Raynaud

Back 22

i. capillaroscopie des mains
ii. radiographies des mains et des poumons
iii. recherche d'anticorps anti-nucléaires, orientant vers une connectivite

Front 23

des pathologies associées au Ph. de Raynaud

Back 23

a. Maladies cardiovasculaires
i. Athersclerosis, HT(pulmonary, arterial)
ii. Embolism

b. Maladies inflammatoires
i. Arthritis
ii. Neuro-inflam diseases (e.g., multiple sclerosis)
iii. Connectivites

c. Maladies auto-immunes
i. Systemic lupus eryrth. + systemic vasculitis
ii. Cryoglobulins

d. Maladies endocriniennes
i. Hypothyroïdisme
ii. Hyperthyroïdisme

e. 2e aux médicaments/vie professionnelle

Front 24

Pathophysiologie du phénomène de Raynaud

Back 24

a. Mal connue
i. Raynaud 1e: Problème fonctionnel
ii. Raynaud 2e: altérations vasculaires structurales et fonctionnelles, probleme organique

iii. Raynaud 1e et 2e
perte d’homéostasie entre vasoconstriction et vasodilatation :
vasoconstriction >> vasodilatation
1. ↑endothéline-1, angiotensine II
2. ↓NO, prostaglandines

Front 25

Epidémiologie du phénomène de Raynaud

Back 25

De 4-20% selon les condition climatique (e.g., climat humide)

Plus fréquent chez la femme

Front 26

Si une maladie de Raynaud 2e = syndrome de Raynaud est suspectée?

Back 26

i. Rechercher une cause primaire :
anticorps antinucléaires
a. Technique : avec des substrat
i. Foie de Rat, Rein de souris, Cellules Hep2
b. Type de Fluorescence
i. Homogène, mouchetée (+fréq., connectivites), nucléolaire (rare, sclérodermie)

c. Cible antigénique :
i. Anti-centromère, anti-Scl70, anti-RNP...

Front 27

Traitement du ph de Paynaud

Back 27

i. augmenter la vasodilatation: nitrates
ii. réduire la vasoconstriction: inhib. ACE
iii. protéger l’endothélium: statines
iv. Améliorer la vasorégulation neuronale: sérotonine-reuptake inhib.

Front 28

Treatment guidelines for 1e Raynaud’s phenomenon

Back 28

Primary Raynaud’s Disease
1. Lifestyle modification
a. Avoidance of cold exposure
b. Smoking cessation
c. Avoid certain sympathomimetic drugs
2. Vasodilatory treatment
a. Topical nirates
b. Long acting CCB = calium-channel blockers

Front 29

Treatment guidelines for Secondary Raynaud’s Phenomenon

Back 29

1. Lifestyle modification: as for 1e RP
2. Vasodilatory treatment
for stable condition
--CCB, nitrate, statin, ARB, PDEI
for prevention of digital ulcers
for severe ischemia / digital ulcers

Front 30

Sydrome de GoodPasture:
Pathogenèse

Back 30

Atteintes rénales et pulmonaires dues à des Ab anti-collagène (type IV) : IgG
qui sont auissi des
Anticorps anti-membrane basale glomérulaire et pulmonaire

Front 31

Sydrome de GoodPasture:
Manifestations cliniques & Diagnostic

Back 31

Diagnostic
biopsy : H&E Staining & IF avec anticorps anti-IgG

Manifestations
Hémorragies pulmonaires
Insuffisance rénale rapidement progressive

Front 32

Sydrome de GoodPasture:
Traitement

Back 32

i. Plasmaphérèse
ii. Immunosuppresseurs
1. Stéroïde
2. Cyclophosphamide

Front 33

Pourquoi Le SNC est un site immuno-privilégié ?

Back 33

i. Absence de drainage lymphatique
ii. Barrière hémato-encéphalique (BHE)
iii. Pas d’expression constitutive molécules HLA
iv. Pas de changement de classes d'Ig

Front 34

Pourquoi le SNC n'est pas étanche à une réponse (auto-) immune ?

Back 34

i. Surveillance immune: passage de qqs cellules T à travers la BHE, même en temps normal

ii. Présentation des antigènes par cellules microgliales

iii. Molécules HLA I et II inductibles
:Microglie, Astrocytes, Oligodendrocytes, Cellules endothéliales, Neurones inactifs

Front 35

Importance de BHE dans la maladie de sclérose en plaque (SEP)?

Back 35

la BHE : est important pour empêcher l’entré dans le cerveau les cellules T qui sont activées en périphérie et peut causer d’inflammation et dégâts même si une infection n’a pas touché les SNC

Front 36

Réaction immune dans le SNC: en cas de la sclérose en plaques (SEP)?

Back 36

i. Lésion de démyélinisation dans la substance blanche d'un patient souffrant de SEP

ii. Infiltration et destruction de myéline par des cell T, monocytes, anticorps anti-myélines, cytokines pro-inflammatoires

iii. Lésions de la myéline et des axones -->
1. Acutely demyelinated axon
2. Chronically demyelinated axon
3. Degenerated axon

Front 37

Les maladies neuro-immunologiques avec une composante auto-immune:
étiologies postulées?

Back 37

--facteur génétique --> des gènes des types HLA
--facteur environemental
e.g., infection

Front 38

Les maladies neuro-immunologiques avec une composante auto-immune:
mécanismes postulés?

Back 38

Bystander effect
Epitope spreading
Molecular mimicry

Front 39

Bystander effect?

Back 39

a. L'activation de cellules T spécifiques à la suite d'une infection virale qui va, par relâchement de cytokines, activer des cellules T auto-réactives, jusque-là "dormantes"

b. Reconnaissance auto-antigènes
par exemple: peptides de myéline présentée en association avec HLA à la surface des cellules présentatrices d'antigène

Front 40

Epitope spreading?

Back 40

a. Le relâchement de cytokines et autres médiateurs de l'inflammation par des cellules T activées à la suite d'une infection virale, va détruire l'environnement (myéline, oligodendrocytes, etc.).

b. Cela va entraîner le relargage d'auto-antigènes qui étaient cachés. Les cellules T auto-réactives activées par le milieu pro-inflammatoire, vont reconnaître ces auto-antigènes (une amplification des réponse auto-immunitaire)

c. Epitope spreading or epitope drift - when the immune reaction changes from targeting the primary epitope to also targeting another epitope. In contrast to molecular mimicry, the other epitopes in the case of epitopes spreading need not be structurally similar to the primary one

Front 41

Molecular mimicry?

Back 41

b. Molecular Mimicry - An exogenous antigen may share structural similarities with certain host antigens; thus, any antibody produced against this antigen (which mimics the self-antigens) can also, in theory, bind to the host antigens, and amplify the immune response

Front 42

Donnez un exemple d'une maladie neuro-immunologiques de ''molecular mimicry

Back 42

syndrome de Guillain-Barré (polyradiculonévrite aiguë)

Front 43

Causes postulés de syndrome de Guillain-Barré (polyradiculonévrite aiguë) ?

Back 43

molecular mimicry:
Fréquemment à la suite d'une infection, par ex. Campylobacter jejuni, CMV, EBV, influenza...

AC anti-Campylobacter reconnaissent auto-antigènes myéliniques: les gangliosides, une sucre complexe situé sur les neurones

Front 44

Les differences entre la sclérose en plaque et le Syndr. de Guillain-Barré?

Back 44

Guillain–Barré, unlike multiple sclerosis (MS), is a peripheral nerve disorder and does not in general cause nerve damage to the brain or spinal cord

Guillain–Barré: usually acute
MS: higher tendancy --> chronic

Front 45

syndrome de Guillain-Barré :
Symptomes?

Prognostiques?

Back 45

Parésie progressive, ascendante; abolition des ROT; troubles sensitifs; atteinte système végétatif (troubles rythme cardiaque, TA,..)

Atteinte inflammatoire myélinique et/ou axonale des racines nerveuses (SNP), souvent réversible

In mild cases, nerve axon function remains intact and recovery can be rapid if remyelination occurs.

Front 46

Clinical phases of Guillain—Barré Syndrome

Back 46

Phase I: tingling of hands and feet
Phase II: difficulty in arising from chair
Phase III: Areflexia, weakness, distal sensory loss (perte du ROT)
Phase 4: respiratory monitoring
Phase 5: mechanical ventilation
Phase 6: recovery, full activity

Front 47

Liquide céphalo-rachidien (LCR):
caractérisques importants?

Back 47

Ultrafiltrat sanguin
1. Sécrété par les plexus choroïdes, résorbé par les villosités arachnoïdes
2. Côté SNC de la barrière hémato-encéph.
3. Volume total: 150-170 ml
4. Production /24 h: 500-600 ml
5. Renouvellement 3-4x /jour
6. Ponction lombaire: prélèvement de 20 ml max =>
reconstitution du LCR en 1-4 h.

Front 48

Liquide céphalo-rachidien (LCR):
composition?

Back 48

i. Aspect: eau de roche
ii. Stérile
iii. ∅ érythrocytes
iv. Cellularité < 5 cell/μl
v. Protéines < 450 mg/L
vi. Glucose: 2.7-4.2 mmol/L
1. doit être > 50% glycémie
2. if less, due to inflammation, tumor, anorexia?

Front 49

Comment mésurer l'intégrite d'BHE?

Back 49

l’albumine n’est synthétisée que par
le foie et à la suite passer dans le sang, son quotient (Qalb = albLCR/albsérum) est
utilisé comme témoin de la fonction de la barrière
sang-LCR (BHE)

Front 50

Utilisation de quotient Qalb = Quotient d’Albumine ?

Back 50

1. QAlb = AlbLCR / AlbSér
2. Si QAlb ↑ => rupture de la BHE

Une rupture de la BHE: signe avant tout une inflammation/infection systémique qui s'étend secondairement vers le SNC

Front 51

Intra-thécale d'Ig:
importance/signification?

Back 51

i. Production d'anticorps par des plasmocytes situés à l'intérieur de la BHE
=> marqueur d'une pathologie inflammatoire / infectieuse propre au SNC
=> rupture de la BHE n’est pas nécessaire, mais les 2 peuvent survenir concomitamment

Front 52

Exemples de synthèse intra-thécale d'Ig sans rupture de la BHE?

Back 52

sclérose en plaques, neuro-syphilis, neuro-borréliose (Lyme), infections virales (par ex. VIH)

Front 53

Utiliser quoi pour déterminer la synthèse intra-thécale d’IgG ? et comment? signification?

Back 53

Electrophorèse : pour déterminer la synthèse intra-thécale d’IgG (S = serum ; L = LCR)
1. S-L+ ; S+<L+:
a. Bandes oligoclonales d'IgG dans le LCR, absentes ou moins nbx dans le sang => synthèse intrathécale d'IgG

2. S-L- ; S+L+ ; SmLm:
a. Bandes dans le LCR équivalentes à celles du sérum => absence de synthèse intra-thécale d'IgG

Front 54

L'encéphalomyélite aiguë disséminée (ADEM = Acute disseminated encephalomyelitis) :

Caractéristiques, symtomes et pathogenèse de la maladie?

Back 54

i. Atteinte démyélinisante aiguë du SNC, srt enfants

ii. Développement jours/semaines post-infection (varicelle, influenza, rougeole, oreillons, mycoplasme), post-vaccination. Touche surtout les enfants.

iii. Symptômes ~ SEP aiguë en plus sévère encéphalopathie

iv. Monophasique: rémission partielle ou totale

v. Infiltrats inflammatoires périvasculaires (lymphocytes, plasmocytes, macrophages; démyélinisation)

Front 55

Encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE)?

Back 55

Le modèle animal de l’ADEM:
--Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, modèle animal utilisé pour l'étude de maladies auto-immunes neurologiques comme la sclérose en plaque de l'Homme. On parle également d'Encéphalomyélite allergique expérimentale.

--the prototype for T-cell-mediated neuro-autoimmune disease in general

Front 56

EAE in mice/rat (how is EAE generated in the animals)?

Back 56

1. Demyelination is produced by peripheral injection of brain extracts, CNS proteins such as myelin basic protein (MBP), or peptides from such protein emulsified in an adjuvant such as complete Freund's adjuvant (CFA).

2. In many protocols, mice are coinjected with pertussis toxin to break down the blood-brain barrier and allow immune cells access to the CNS tissue. This immunisation leads to multiple small disseminated lesions of demyelination (as well as micro-necroses) in the brain and spinal cord and the onset of clinical symptoms.

3. The presence of the adjuvant allows the generation of inflammatory responses to the MBP (which generates MBP-specific T-cell clones) --> an EAE animal (paralysis)

4. Lymph node cells from an EAE animal can be co-cultured in vitro with MBP to general MBP-specific T-cell clones in vitro

5. These MBP-specific T-cell clones in vitro can be injected peripherally into another normal animal to induce EAE

Front 57

L'encéphalite de Rasmussen :
Caractéristiques, symtomes et pathogenèse de la maladie?

Back 57

Caractéristique/symtomes:
i. Début dans l’enfance
ii. Inflammation+++ puis dégénérescence d'un hémisphère cérébral.
iii. Crises convulsives souvent réfractaires aux traitements; hémiparésie progressive

Pathogenèse
iv. Médiation par AC anti-récepteurs glutaminergiques (GluR3) et par cellules T CD8+ auto-réactives
=> Attaque d'un neurone par des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans l'encéphalite de Rasmussen
2. Cellules CD8+ cytotoxiques : relâchent des granules de perforine et granzymes

Front 58

Les syndromes neurologiques dus à une atteinte paranéoplasiques:

Pathogenèse, Manifestations, Diagnostic, TTT?

Back 58

Pathogenèse:
1. Expression par la tumeur d'Ag neuronaux => réponse immune de l'hôte contre les Ag tumoraux et les Ag neuronaux (molecular mimicry) => sympt. neurol.

ii. Manifestations :
1. Les SPN peuvent se manifester avant l'apparition clinique de la tumeur!

iii. Diagnostic:
1. Les AC paranéoplasiques sont de meilleurs indicateurs de la tumeur sous-jacente que du syndrome neurologique.

iv. TTT/Diagnostic:
1. Si la tumeur est connue --> rechercher AC associés à cette tumeur & traiter la tumeur et cibler aussic le ttt contre les AC
2. Si la tumeur est encore inconnue, on ne peut pas se fier au syndrome neurologique du patient pour cibler les AC --> obligé de cibler large