B3.2 - Schild - Pharmaco Anesthésiques

Front 1

Define:

Analgésiques

Anésthésiques locaux

Nociception

Back 1

• Analgésiques : inhibiteurs spécifiques des voies de transmission de la douleur

• Anesthésiques locaux: inhibiteurs non spécifiques des voies périphériques sensorielles, motrices et autonomes. Ce sont des bases faibles.

• Nociception: activation des nocicepteurs (fibres nerveuses sensorielles périphériques) par des stimuli nocifs

Front 2

Mécanisme

Back 2

1. Liasion intracellulaire au bloc du canal sodique dépendant du voltage

2. Haute affinité pour les états ouverts et inactivé

3. Basse affinité pour l’état de repos

4. Bloc fréquence-dépendant (=bloc phasique)  plus la cellule est dépolarisée souvent et plus le nombre de canaux qui seront liés à un AL augmente

Front 3

Inhibition

Back 3

Tonique : temps entre les potentiels d’action >> temps de dissociation de l’AL

Phasique : temps entre les potentiels d’action << temps de dissociation de l’AL

Front 4

Physiologie
Distribution par diffusion non-ionique : forme non ionique

Back 4

Forme non-ionisée liposoluble --> forme ionisée se retrouve piégée ds la cellule

Front 5

Sensibilité différentielle des fibres nerveuses aux AL :

Back 5

toutes les fibres sont sensibles aux AL. Cependant, les fibres les plus sensibles sont:

type B (autonome préganglionnaire)

type C (récepteur douleur de la corne dorsale et fibre sympathique postganglionnaire).

type A delta également : douleur, T°

Front 6

Effets indésirables

Back 6

1. SNP : bloc douleur, sensibilité froid-chaud, toucher, pression, fibres motrices, bloc jonction neuromusculaire (effet curarisant)

2. SNC: Stimulation tremor, convulsion, puis dépression

3. Cardio-vasculaire : cible primaire: le myocarde ↓ excitabilité, conduction ventriculaire↓ force de contraction dilatation artériolaire,

Front 7

Pharmacocinétique

Back 7

1. Anesthésie de surface : lidocaïne

2. Infiltration : lidocaïne +/- adrénaline, mépivacaïne, procaïne : action prolongée par vasoconstriction (adrénaline) • bloc tronculaire

3. Anesthésie régionale (I.V)

4. Anesthésie rachidienne (rachianesthésie ou a.spinale) (administration d􏰁AL dans l􏰁espace sous-arachnoidien, dans le liquide céphalo- rachidien)

5. Anesthésie péridurale (épidurale): injection dans l’espace péridural

Front 8

Métabolisme :

esters
amides

Back 8

• esters : dégrad. par estérases plasmatiques (courte durée)

• amides : cytochrome P-450, hydrolyse, N-alkylation, oxydases à fonction mixtes

Front 9

Tableau AL
+
Neurotoxine Tétrodotoxine :... block

Back 9

Tétrodotoxine :

• bloqueur spécifique du canal sodique dépendant du voltage, toxine paralysante


• intoxication alimentaire avec le Fugu

Front 10

Anésthésiques généraux
Définition

Back 10

Anesthésie générale: ensemble de composantes cliniques qui comportent :

1. amnésie
2. immobilité en réponse à un stimulus nocif
3. atténuation de la réponse du système nerveux autonome à un stimulus nocif
4. analgésie
5. perte de conscience

Front 11

Anesthésiques généraux : propriétés requises:

Back 11

• doivent être contrôlables : ajustement du niveau de l’anesthésie

• induction et arrêt de l’anesthésie rapide

Front 12

Caractéristiques

Marge
ES

Back 12

• Marge thérapeutique étroite ( LD50/ED50 = 2-4x)

• Produisent un état anesthésique relativement semblable, mais diffèrent dans les effets indésirables

Front 13

Classifications

Back 13

1. Volatiles : inhalation, se comportent comme des gaz, relation dose-effet : équivaut à la pression partielle de l’anesthésique dans l’air inspiré, utilisés pour le maintien de l’anésthésie


2. Voie parentérale

Front 14

Objectifs thérapeutiques :

Back 14

1. Maintenir une anesthésie chirurgicale

2. Minimiser les effets indésirables potentiels

3. Maintenir l’homéostasie physiologique durant la procédure chirurgicale

4. Optimiser les suites post-opératoires

Front 15

Mécanisme

Back 15

1. Inhibition des synapses excitatrices

2. Activation de synapses inhibitrices

3. Perturbation des propriétés physiques des membranes: loi de Meyer-Overton

Front 16

Cibles

Back 16

• canaux ioniques :
• agonistes des récepteurs GABAA et/ou des récepteurs à la glycine,
• antagonistes des récepteurs au NMDA (N2O, kétamine), (Ca2+ channel : glutamate + glycine (co-stimulateur))
• antagonistes des récepteur à Ach.

Protéines impliquées dans la libération de neurotransmetteurs:
• syntaxine
• synaptobrévine
• SNAP-25

Front 17

Anesthésiques volatiles


Pharmacocinétique

MAC

coeff partage

Back 17

pressions partielles (MAC) de l’anesthésique sont égales entre l’air alvéolaire, le sang et les tissus  équilibre de distribution tissulaire

Coefficient de partage d’un anesthésique volatile (AV) définit le rapport des quantités d’AV dans deux tissus/ compartiments, à l’équilibre, lorsque les pressions partielles sont égales (ex: coefficient de partage sang:air ou huile:air)

Front 18

Pharmacodynamique:

CAM50
Définition

Back 18

CAM (MAC) : Concentration Alvéolaire Minimale

CAM50 pression partielle de l’anesthésique dans l’air alvéolaire nécessaire à la suppression de mouvements réflexes en réponse à un stimulus douloureux, chez 50% des patients soumis à une stimulation chirurgicale. La CAM est liées à la lipophilicité

Front 19

MAC determine...

Back 19

MAC Détermine la puissance de l’anesthésique, en vol %
! Les concentrations alvéolaires d’anesthésiques peuvent être mesurées en continu dans l’air expiré en fin d’expiration

Mesuré à l’équilibre, (lorsque MAC air expiré = MAC air inspiré)) elle fournit une mesure de la pression partielle dans le SNC donc de la concentration d’AV libre à son site d’action

Front 20

Coefficient de partage huile : air

Back 20

• Définit la liposolubilité de l’anesthésique

• Si le coefficient de partage huile : air est élevé

• Qté d’AV (totale) élevée dans un compartiment lipophile pour une pression partielle donnée

• Puissance élevée de l’anesthésique , (MAC basse)

• Huile :air : N2O = 1.1, Halothane = 220

Front 21

Loi de Meyer-Overton :

Back 21

Puissance dépend de lipophilicité

Front 22

Coefficient de partage sang : air

Back 22

Définit la solubilité relative de l’AV dans le sang par rapport à l’air (sous forme de gaz)
Si coefficient de partage sang : air est bas  induction/récupération rapide de l’anésthésie

Front 23

Cinétique d’équilibre des anesthésiques volatiles

Back 23

Carac des anest volatile:

• Desflurane et Sevoflurane et N2O : induction/récupération rapide

• Enflurane et Isoflurane les plus puissants

• Halothane : n’est plus tellement utilisé

• Le N2O n’est pas très puissant

Front 24

Effets indésirables :
Halothane :

Back 24

1. gueule de bois’ (relativement lipophile, compartiment profond, récupération lente )
2. Diminution de la TA, dépression cardiaque, arythmies
3. diminution de la réponse ventilatoire au CO2
4. augmentation du flux sanguin cérébral (cave: hypertension intracrânienne)
5. réaction immune: hépatite fulminante
6. hyperthermie maligne (prédisposition génétique) : contraction musculaire, hyperthermie, augmentation du métabolisme, traitement par dantrolène

Front 25

Effets indésirables :
Isoflurane

Back 25

1. hypotension artérielle, diminution des résistances périphériques, vasodilatateur
2. coronaire (risque d’ischémie chez patients coronariens)
3. dépression respiratoire

Front 26

Effets indésirables :
Desflurane

Back 26

1. similaire à isoflurane, induction plus rapide, utile pour chir. ambulatoire (24h)
2. irritant (toux, laryngospasme)
3. dim. des résistance vasculaires périphériques
4. dépression respiratoire
5. potentialise les myorelaxant

Front 27

Effets indésirables :
Sévoflurane

Back 27

• similaire à desflurane, moins irritant

Front 28

Protoxyde d’azote N2O

Back 28

1. faible puissance anesthésiante, sédation à MAC 30-80 vol% (conc. hypoxiques) • analgésie à MAC 20 vol%
2. induction rapide, accumulation dans cavités gazeuses
3. utilisé comme adjuvant
4. anémie si utilisation répétée, prolongée

Front 29

Anésthésiques parentéraux
mécanisme et classes

Autres :

Back 29

Potentialisent le système GABAergique

– Barbituriques (thiopental)

– Benzodiazépines (midazolam),

– Propofol

Kétamine : inhibiteur de récepteur au NMDA
– Etomidate : mécanisme d’action inconnu

Front 30

Benzodiazépines

Effets (pas de tolérance)

Back 30

Mécanisme d’action
• Activation (potentialisations des récepteurs ionotropiques GABAA (requiert GABA)

– Sédation, hypnose
– Diminution de l’anxiété
– Relaxation musculaire
– Anticonvulsivant (Épilepsie)
– Amnésie antérograde Les événements qui suivent la prise seront oubliés

Front 31

Benzodiazépines

Pharmacocinétique

Back 31

– Composés lipophiles
– Classification des bzd selon leur 1⁄2 vie
– Hydroxylation (CYP 3A4, 2C19), conjugaison
– Métabolites actifs dans certains cas

Front 32

Barbituriques

ex

mécanisme

Effets

Back 32

Barbituriques

Thiopental

Mécanismes d’action
– Activation des récepteurs ionotropiques GABAA (site de liaison différent des bdz)
Effets
– Sédation légère à anesthésie générale
– Prolonge la durée du sommeil
– Tolérance
– Dépression respiratoire

Front 33

Barbituriques
Pharmacocinétique

Back 33

– Lipophile; accumulation lors de doses répétées
– Inhibiteur des CYP et inducteur enzymatique (glucuronyl tranférase et CYP)

Front 34

Thiopental

Back 34

– induction rapide, inconscience après 20s., mais redistribution (‘gueule de bois’), Vss 2.3L/kg – diminution du métabolisme cérébral
– diminution de la TA (dose-dépendante)
– dépression respiratoire, laryngospasme
– : phénomène de redistribution dans tissus bien vascularisés et lipophiles. (Car si ischémia  baisse pH  ionisation  ne traverse plus la membrane cellulaire)

Front 35

Propofol

Back 35

– Agoniste GABAA
– effets et cinétique similaires à thiopental, mais clairance plus rapide (lipophile, insoluble dans l’eau) • 1⁄2 vie distribution : 2-8 min (t1⁄2α)
– • t1⁄2β : 30-80 min. (day surgery)
– • Vss 2.3 l/kg
– TA (R. périph.), effet inotrope négatif. Dépression respiratoire

Front 36

Etomidate

Back 36

– Induction rapide puis redistribution. t1⁄2β: 2-3 h.
– Stabilité cardiovasculaire
– Excitation pendant l’induction

Front 37

Kétamine

Back 37

– induction lente (2-5 min.) t1⁄2β : 3 h.

– activité sympathicomimétique indirecte , augmentation de la pression intracrânienne

– augmentation de la TA, rythme cardiaque
– anesthésie dissociée (analgésie, amnésie, perte de conscience, mais mouvements involontaires, respiration spontanée)

– Important : le seul qui est capable de maintenir la tension élevée

Front 38

Co-médication : – Myorelaxants:

Back 38

– • antagonistes de l’ACh : tubocurarine, pancuronium, vécuronium (bloqueurs non dépolarisants)

– • bloqueurs dépolarisants : suxaméthonium

– Analgésiques morphiniques: • fentanyl