Analgesi Og Opioider

Front 1

Hvilken effekt har opioider?

Back 1

De er smertestillende

Front 2

Hvad vil sande opiater sige?

Back 2

Derivater af opium (en gruppe af alkaloider isoleret fra bælg af birkes)

Front 3

Eksempler på opiater

Back 3

Morfin
Codein
Hydromorphone

Front 4

Eksempler på syntetiske stoffer

Back 4

Fentanyl
Meperidine (pethidine)

Front 5

En vigtig fordel af opioid analgetiske stoffer er deres...

Back 5

... høje tilstrækkelighed og bemærkelsesværdige sikkerhed.
Deres hurtige virkning gør at de kliniske effekter hurtigt aftager

Front 6

Hvilket stof kan bruges til at behandle patienter der har fået en overdosis af et opioid?

Back 6

Naloxone (opiat antagonist)
Dette gør at man kan øge doseringen af opioider i patienter med smerter og kontrollere de negative effekter

Front 7

En nociceptiv stimulus producerer en...

Back 7

.. ubehagelig fornemmelse og smerte er koblingen af den ubehagelige fornemmelse med bevidst opfattelse og fremkaldelse af et følelsesmæssigt respons

Front 8

Nociceptive receptorer er...

Back 8

... er frie nerveender fordelt over hele kroppen, som detekterer en nociceptiv stimulus

Front 9

Der er identificeret 3 klasser af opiate receptorer:

Back 9

µ, κ, δ

Front 10

Hvad er endogene opioider?

Back 10

Endogene opioider er naturlige kemikalier i kroppen (peptider) som interagerer med opiate receptorer for at producere naturlige fysiologiske responser

Front 11

Hvilket endogent opioid peptid har den højeste affinitet for µ receptorer?

Back 11

Beta endorphin

Front 12

De endogene ligander for δ receptoren?

Back 12

Leucine- og methinone-enkephalin
Deriveret fra proenkephalin

Front 13

Den endogene ligand for κ receptoren?

Back 13

Dynorphin A
Deriveret fra prodynorphin

Front 14

N/OFQ

Back 14

nociceptin/orphanin

Front 15

Exogen N/OFQ administration resulterer i...

Back 15

... en række af responser, lige fra analgesi til antianalgesi og opioid antagonisme

Front 16

Opioider er karakteriseret efter...

Back 16

... typen af interaktion med deres receptor og ved effekten som fremkaldes ved bindingen

Front 17

Opioider kan være:

Back 17

Full agonists, delvis agonist, antagonist og kombinationer heraf

Front 18

En agonist producerer...

Back 18

... en dosisafhængig effekt som til slut producerer bevidstløshed og anæstesi

Front 19

En delvis agonist binder til...

Back 19

... den opiate receptor men producerer en submaximal effekt i forholde til den fulde agonist, selv ved høje doser

Front 20

Opioid antagonisterne er...

Back 20

... kompetitive antagonister som fortrænger agonisten fra den opiate receptor, men resulterer ikke i receptor aktivering

Front 21

Morfin er en...

Back 21

... en full agonist på µ receptoren

Front 22

Buprenorphine er en...

Back 22

... delvis agonist på µ receptoren

Front 23

Nalbuphine er en....

Back 23

... antagonist på µ receptoren men en agonist på κ receptoren

Front 24

Opioider udfører deres primære analgetiske effekt ved

Back 24

... binding til spinale og supraspinale receptorer

Front 25

Når et opioid binder til receptorer producerer den...

Back 25

... en aktivering af G-koblede proteiner (som inhiberer adenylyl cyclase), aktivering af receptor koblede K+ ionkanaler, og inhibition af spændings regulerede Ca2+ kanaler

Front 26

Præsynaptisk µ, κ og δ spinal receptorer er tilstede i...

Back 26

... det dorsale horn af rygmarven, og sænker excitatorisk neurotransmitter frigivelse ved at sænke hastigheden af calcium influx

Front 27

Postsynaptiske µ receptorer er tilstede i...

Back 27

... den dorsale root ganglion, som hyperpolariserer neuronen ved at øge kalium kanalernes overledning hvilket resulterer i en sænket propagation af det nociceptive signal

Front 28

Pain inhibitory pathways aktiveres af opioider ved at...

Back 28

... producere en inhibition af GABA receptor-medieret inhibitoriske effekter i de descenderende pathways

Front 29

Opioider producerer en dosis-afhængig respiratorisk depression medieret via...

Back 29

... aktivering af µ receptorer. Denne depression er produceret af et sænket respons til et øget CO2 tryk (PCO2). Depressionen accepteres i raske dyr og anden samtidig anæstesi kan øge den respiratoriske depression, hvilket kan være problematisk i dyr med lungesygdom

Front 30

Høje doser af morfin og andre opioider producerer ...

Back 30

... excitement og meget høje doser resulterer i kramper

Front 31

Hvilke dyr er særligt følsomme overfor opioider?

Back 31

Heste og katte er ekstra følsomme på det område overfor opioider. Gives det sammen med et sedativa kan dette undgås.
Forklaringen af denne følsomhed findes nok i fordelingen af opiate receptorer i visse områder i hjernen

Front 32

Kardiovaskulære effekter af opioider

Back 32

Generelt producerer opioider minimale kardiovaskulære effekter når de gives til dyr i klinisk relevante doser, og værst er det når dyret i forvejen er anæsteseret
Morfin giver en depression i cardiac output hos hunde, men øger det hos heste
Der kan ses bradykardi i hunde, men de kompenserer godt for det og behandling er sjælden nødvendig (atropin)

Front 33

Hostestillende effekter af opioider

Back 33

• Opioider giver en hostestillende effekt gennem en central inhibition af hoste centret
• Både mu- og kappa-receptor agonister er dokumenteret til at producere hostestillende effekter

Front 34

Emetiske egenskaber af opioider

Back 34

o Emesis (opkast) og nausea (kvalme) kan forekomme efter administration af opioider via stimulering af chemoreceptor trigger zonen (CRTZ)
o Opioider kan også stimulere centrale dopamine (D2) receptorer i opkastnings centret
o Morfin har større emetisk effekt end hydromorphone eller oxymorphone i hunde
o Det er ikke unormalt at dyret kaster op ved første dosering men ikke de efterfølgende, samt at raske dyr oftere kaster op end syge

Front 35

Opioiders effekter på GI motilitet

Back 35

o Opioider producerer en sænkning i GI motilitet via både centrale og perifere mekanismer

Front 36

Opioiders effekter på urinvejene

Back 36

• Mu-agonister øger tonus i de urinære sphinctere og sænker urinproduktionen
• Vandladning inhiberes, hvilken kan føre til urin fastholdelse
• I kontrast giver κ opioid agonister en diuretisk effekt som følge af sænkede AVP koncentrationer (antidiuretic hormone – arginine vasopressin)

Front 37

Tolerance og afhængighed af opioider

Back 37

• Der ses tolerance og afhængighed hvis der administreres opioider over en længere periode
• Dette ses hos mennesker, men det er sjældent at det gives lang tid nok i dyr
• Derfor, hvis et dyr modtager opioid lægemidler længere end 5-7 dage så vil abstinenstegn vise sig når behandlingen stoppes. Nedtrapning er derfor at foretrække fremfor at give en delvis agonist eller en antagonist

Front 38

Opioid farmakokinetik

Back 38

• God absorbtion ved PO, IM og SC administration
• Der sker dog en væsentlig first-pass metabolisme af de fleste opioider når de gives oralt, hvilket resulterer i en ringe biotilgængelighed og uberegnelige plasmakoncentration
• Opioider er veldistribuerede i hele kroppen og er bundet til plasmaproteiner i forskellige mængder alt afhængig af det individuelle stof

Front 39

Opioiderne er lipofile og svage baser, og disse fysiokemiske egenskaber favoriserer...

Back 39

... intracellulær akkumulation = stort distribueringsvolumen

Front 40

De fleste opioider metaboliseres til...

Back 40

... polære forbindelser og dernæst udskilt i urinen

Front 41

De primære mekanismer for metabolisme af opioider?

Back 41

Konjugations reaktioner

Front 42

Alvorlig smerte, ofte associeret med trauma, bør behandles med...

Back 42

... µ opioid agonister med høj intrinsisk aktivitet (morfin, hydromorphone, fentanyl)

Front 43

Mild til moderat smerte kan lindres med...

Back 43

... µ agonister, delvise agonister, mixede agonister eller tramadol

Front 44

Præoperativ dosering har vist sig at give en bedre analgesi end...

Back 44

... postoperativ dosering

Front 45

Diarrehæmmende effekter af opioider

Back 45

o Sænker GI sekretion, propulsive GI kontraktioner og øger nonpropulsive segmentale GI kontraktioner
o Loperamide er det bedste middel hertil

Front 46

Sedation og anæstesi med opioider

Back 46

o Opioider er ofte administreret sammen med sedativa, tranquillizers og anæstetika, og her ses additiv eller synergistiske sedative og smertestillende effekter
o Kombinationen af disse stoffer sænker den nødvendige dosis og de negative effekter

Front 47

Kontraindikationer, advarsler og lægemiddel interaktioner af opioider

Back 47

• Patienter med skader på hovedet
• Temperatur regulation
o Varierende effekter på temperatur regulering afhængig af arten (sænkning hos hunde – stigning hos katte
• Interaktioner mellem opioide lægemidler
o Den mest normale stof-stof interaktion med opioider opstår når de kombineres med tranquilizers/sedativa og denne kombination bruges ofte klinisk til at øge sedation

Front 48

Morfin - hunde:

Back 48

o Bør gives parenteralt pga. den ringe orale og rektale biotilgængelighed
o Metaboliseres primært af lever- og extrahepatic glucuronid konjugation til morphine-3- og morphine-6-glucuronide
o M3G har en lille analgetisk effekt og kan derfor være ansvarlig for nogle af de negative effekter
o M6G derimod, har en analgetisk effekt der er endnu bedre end moderstoffer, morfin. Der er dog kun fundet små mængder af dette i hunde
o Klinisk relevant effekt efter 5-15 minutter, som varer fra 1-4 timer

Front 49

Typiske negative effekter af opioider

Back 49

 Sedation
 Emesis (især morfin)
 Hypotermi
 Forstoppelse
 Miosis
 Respiratorisk depression
 Sænket urin produktion

Front 50

Morfin - katte

Back 50

o Veltolereret i katte, med sjælden CNS excitation (meget høj dosis)
o Mellemhøj dosis gav:
 Mydriasis
 Sedation
 Opkast
o Kliniske relevante doser kan give opkast hos raske katte, men ellers ses ingen negative effekter
o I katte er den primære mekanisme i morfin metabolismen formationen af sulfat konjugater i kontrast til glucoronide konjugater som produceres af de fleste andre arter
o Mindre fordelingsvolumen og langsommere clearance sammenlignet med hunde, mens eliminationshalveringstiden er næsten identisk
o Negative effekter i katte er de samme som hos hunde

Front 51

Morfin - heste

Back 51

o Morfin har været sikkert administreret til heste under nogle forhold, men reportager af excitement, adfærdsændringer og vedblivende øget locomotor aktivitet har frarådet dets rutinemæssige anvendelse som analgetika til heste
o Sammenlignet med andre arter ser hesten ud til at være den mest tilbøjelige til at få excitation som en negativ effekt

Front 52

Hydromorphone

Back 52

• Hydromorphone er et morfin derivative med større lipofilicitet og potens sammenlignet med morfin (ca. 7 gange mere potent med lignende virkningsvarighed)
• Virker også hurtigere (indenfor 5-10 min.) og max. effekt (efter 20-30 min.) efter IV adm.
• Har en høj intrinsisk aktivitet på µ-opioid receptorer
• Mindre emetisk effekt end morfin, men emesis og nausea forekommer stadig relativt ofte
• Farmakokinetik og dynamik for hunde og katte er ligesom for morfin

Front 53

Oxymorphone

Back 53

• Oxymorphone er et morfin derivat som er 10 gange mere potent end morfin og med samme lipofilitet
• Giver mindre emesis, nausea og sedation end morfin og hydromorphone når det gives i tilsvarende doser til hund og kat
• Ellers er resten det samme som for morfin
• Bruges dog ikke så *** pga. prisen og periodiske forsyningsproblemer

Front 54

Hydrocodone

Back 54

• Hydrocodone er et morfin derivativ som er effektiv for mild til moderat smerte og som et hostestillende middel
• Bedre PO absorption end codeine, tilgængelig i tabletform og sirupform som hydrocodone bitartrate

Front 55

Codeine

Back 55

• Naturligt forekommende alkaloid med samme struktur som morfin
• Ved PO er 60 % biotilgængelig og ca. 10 % af dosen metaboliseres til morfin, hvilket kan være ansvarlig for størstedelen af de analgetiske effekter da codeine har lav affinitet for opiate receptorer. Parenteral administration af codein giver derfor en meget svag analgetisk effekt
• I hunde er biotilgængeligheden ringe (6-7%)

Front 56

Oxycodone

Back 56

• Morfin derivative med mild-til-moderat analgetisk effekt
• Anvendes ikke veterinært
• Lav systemisk oral absorption i hunde

Front 57

Heroin

Back 57

• Ikke bedre analgetika end morfin
• Mere lipofilt end morfin, hvilket giver en hurtigere virkning og en hurtig euphorisk effekt efter IV administration
• Heroin metaboliseres hurtigt til morfin i de fleste arter
• Bruges ikke veterinært

Front 58

Apomorphine

Back 58

• Inducerer opkastning i hunde og bruges derfor til at behandle forgiftninger i hunde hvis det kan gives kort tid efter hunden har spist giften
• Det er ikke effektivt emetika hos kat
• Virker ved direkte at stimulere chemoreceptor trigger zonen (CRTZ) i area postrema. Alternativt virker det som en dopamine (D2) agonist, som er en neurotransmitter i både CRTZ og vomiting center

Front 59

Metadon

Back 59

• Har traditionelt været brugt i mennesker til at behandle opiate afhængighed
• Fordelen ved at tage metadon i stedet for fx heroin er at abstinenstegnene er meget mildere, og halveringstiden er meget længere end morfin og heroin. Desuden kan den absorberes oralt
• Metadone er en µ receptor opiate agonist med høj intrinsisk aktivitet
• Kronisk og neuropatisk smerte kan kontrolleres mere effektivt af metadon end fx morfin
• God at blande med de andre

Front 60

Meperidine (pethidine)

Back 60

• Bruges næsten ikke mere pga. tilgængeligheden af nyere opioider
• Antimuskarin og negativ ionotrop effekt der er forskellig fra de fleste andre opioider
• Den største depressive effekt på hjertet af alle opioiderne
• Mindre potent end morfin
• Giver mindre kvalme end morfin
• En metabolit af meperidine, normeperidine, har excitatorisk effekt på CNS og akkumulerer efter multiple doser i mennesker og kan resultere i kramper
• Der kan ses serotonin syndrom
• God IM absorption i hund og kat, dårlig PO
• Meperidine producerer de samme negative effekter i heste som morfin
• Analgesien varer ca. 1 time

Front 61

Fentanyl

Back 61

• Syntetisk opioid der er selektiv for µ-opioid receptor
• Øget brug som IV og transdermalt analgetika (meget fedtopløseligt)
• Transdermalt foregår via særlige plastre der frigiver fentanyl til huden
• Dosis-afhængig respiratorisk depression som opstår med det samme efter IV adm.
• MEGET lipofilt – 1000 gange mere end morfin – hvilket resulterer i hurtig diffusion til CNS
• Peak i koncentration efter 2,5 -10 min. efter IV adm.
• Hydroxylering og dealkylering er de primære metaboliseringsmekanismer

Front 62

Fentanyl - hunde

Back 62

o Veltolereret i hunde med lavere forekomst af kvalme, opkast og fordøjelsesvanskeligheder
o Efter IV bolus falder plasma koncentrationen af fentanyl hurtigt pga. redistribution med et samtidigt fald i effekt. Distributions halveringstiden er ca. 45 min.

Front 63

Fentanyl - katte

Back 63

o Veltolereret, kun med milde negative effekter såsom sedation, spinding, gnidning, æltning og mydriasis
o Total bodyclearance er den samme som for hunde, men halveringstiden er meget mindre pga. det mindre fordelingsvolumen

Front 64

Fentanyl - heste

Back 64

o Bruges ikke så ofte til heste (IV), pga. stimulation af locomotor aktivitet
o Transdermal levering er heller ikke så god i heste, da plasmakoncentrationerne falder hurtigt igen og dermed ikke når at give den ønskede terapeutiske effekt

Front 65

Carfentanil og etorphine

Back 65

• Bruges hovedsageligt til sedation og fangst af vilde dyr og dyr i zoologiske haver
• Carfentanil er et meget potent fentanyl derivat (8000-10.000 x morfin), hvilket gør at det kan anvendes i dartpile i meget små koncentrationer
• Eorphine er 3-4000 gange så potent som morfin. 8-10 mg kan nedlægge en fuldvoksen Afrikansk elefant!
• Disse stoffer bør kun håndteres af fagpersoner der er opmærksomme på risikoen – selv en dråbe på huden kan være nok til at være livstruende for et menneske
• Antagonisten diprenorphine eller naloxone (helst) anvendes til at vende virkningen
• Virker inden for 20 min. og virker i 30-60 min.

Front 66

Buprenorphine 1

Back 66

• Høj-affinitets delvis agonist på µ-receptoren, men en antagonist på kappa-receptoren
• Effekter:
o Analgesi
o Sedation
o Eufori
o GI effekter
o Respiratorisk depression
• Der er et ”loft” i buprenorphines analgetiske og respirations depressive effekter, dvs. at en øget dosis ikke giver yderligere effekter

Front 67

Buprenorphine 2

Back 67

• Den høje affinitet for µ-receptoren kan inducere en længere smertelindrende virkning i dyr
• Dårlig PO biotilgængelighed pga. hurtig clearance og first-pass metabolisme
• Meget lipofilt, stort fordelingsvolumen og høj hjerne-plasma ratio
• Meget proteinbundet i blodet
• Som hos andre opioider ses kardiovaskulære ændringer, dog af minimal betydning
• På samme måde tolereres sedation, mydriasis (kat) og eufori som negative effekter. Kvalme og opkast er sjælden men kan opstå
• På trods af lipofiliciteten af buprenorphine er effekten forsinket efter IV adm.
• Buprenorphine absorberes hurtigt og godt efter IM adm.
• PO ikke så godt

Front 68

Butorphanol 1

Back 68

• Κ-opioid receptor agonist og enten en delvis agonist eller antagonist på µ-opioid receptor
• Anvendes mod mild til moderat smerte, men er et af de mest almindeligt anvendte analgetika og anæstetisk supplement i veterinærmedicin
• Meget lipofil
• ”Øvre grænse” for effekt, og herefter ses ingen yderligere fordelagtig effekt ved at forhøje dosis
• Administration via IM, IV, SC og PO (IM og SC er smertefuldt)

Front 69

Butorphanol 2

Back 69

• Effektiv hostestillende middel til hunde og katte
• Dårlig smertestillende effekt, først ved meget høje doser
• De sedative effekter er gode og opstår før analgetisk effekt
• Minimal cardiovacular effekt
• Negative effekter er som ved andre opioider:
o Sedation
o Fordøjelsesvanskeligheder
o Mydriasis (kat)
o Sænket GI motilitet
o Forstoppelse
o Respiratoriske depressing effects (mindre end opioid agonister)
• I heste foretrækkes butorphanol frem for andre opioider, da det tolereres bedre
• Sænket GI motilitet og let excitation blev noteret, men ikke noget alvorligt

Front 70

Opioid antagonister

Back 70

• Den primære indikation for opioid antagonister er at behandle opioid agonist overdosis, hvis der ses alvorlig respiratorisk depression
• Virkningen er kortere for antagonisterne og der skal derfor typisk gives flere doser
• Opioide antagonister skal anvendes ekstremt forsigtigt i dyr der er i smerte, da det ellers kan resultere i akut forværring af smerten, cardiovaskulært shock og evt. død
• Nalbuphine og butorphanol kan også bruges til at vende den respiratoriske deprimerende effekt af opioid agonister, og samtidig bibeholde en vis analgesi
• Opioid antagonister reverserer ikke blot exogene opioider – også de endogene opioid peptider

Front 71

Naloxone

Back 71

• Opioid antagonist med affinitet for µ > κ og δ
• Interagerer også med GABA receptoren som antagonist og kan fremkalde kramper ved administration
• Gives hvert 2-3 min. til vejrtrækningsdepressionen ophører

Front 72

Naltrexone

Back 72

• Opioid antagonist med aktivitet på µ, κ og δ receptorer
• Bruges til at modvirke carfentanil

Front 73

Nalmefene

Back 73

• Opioid antagonist med samme aktivitet på receptorer som naloxone
• Virkningstiden er dog længere end naloxone
• Bruges til at modvirke fentanyl

Front 74

Diprenorphine

Back 74

• Antagonist på samme receptorer som naltrexone
• Anvendes primært til at vende effekten af etorphine

Front 75

Tramadol

Back 75

• Centralt virkende analgetika som udfører sin effekt gennem en kompleks interaktion på µ-opiate receptorer og som serotonin (5-HT) reuptake inhibitor, noradrenerg reuptake inhibitor (α-2) og muscarin (M1) antagonist
• Meget lipofil og meget opløselig, hvilket gør den egnet for oral og IV administration
• Administreres som en racemic mixture
• Metaboliseres til mere end 30 metabolitter, og 11 af dem er væsentlige
• Den vigtigste metabolit er den aktive o-desmethyltramadol, også refereret til som M1 metabolitten, som metaboliseres af CYP2D isoenzyme
• Samtidig administration af en CYP2D inhibitor sænker den analgetiske effekt af tramadol
• Effektiv mod mild til moderat smerte og er god som hostestillende middel
• Sedation, kvalme og opkast er negative effekter som kan ses